Magyar Tudomány, 1999. június

Zrínyi Miklós

A szintetikus izom és szabályozott hatóanyag-leadás


Ha a mindennapi életben használt szerkezeti anyagainkat összehasonlítjuk a kétségkívül sokkal tökéletesebb biológiai anyagokkal, megállapíthatjuk, hogy igen nagy különbség van közöttük. Ipari anyagaink többnyire kemények, merevek és szárazak, a bioIógiai anyagok nagy többsége pedig lágy, rugalmas és nedves. Egy másik lényeges különbség, hogy az élõ anyag a környezetével aktív kapcsolatban van, annak váItozásaira gyorsan reagál. A technikában használt anyagok túlnyomó részét pedig passzív környezeti kapcsolat jellemzi.

Önként adódik a kérdés, hogy miért ne lehetne az aktív lágy anyagokat a modern technikában szélesebb körben alkaImazni. A dolgozat két perspektivikus terület bemutatását tûzi ki célul. Mindkettô a biológiai kémia, egy önállósodni igyekvô új tudományos diszciplína ígéretes kutatási területe.
 

Bevezetés

A cím két, látszólag távol álló terület bemutatását sejteti. Az utóbbi évek gélkutatásának eredményei azonban világosan mutatják, hogy a mesterséges izom mûködésének feltételei egybevágnak az eddigieknél jóval hatékonyabb, kívülrõl szabályozható gyógyszerhatóanyag-leadás technikai feltételeivel. Így a két téma egy dolgozatban történô tárgyalását a közös gyökér, az intelligens gél indokolja.

Az élô szervezetben igen sok, eltérõ típusú, energiafelhasználással járó folyamat játszódik le. Ezek közül talán a legjelentôsebbek az izomban végbemenô, mechanikai energiát eredményezõ folyamatok. Az izom feladatát olyan makromolekulák végzik, amelyeknek alapvetô tulajdonsága a kontrakcióra való képesség. Szükséges még, hogy az izmot olyan vezérlõrendszer irányítsa, amely az energiaátalakító tevékenységet a külsô eseményektôl függõen szabja meg. Erre a szerepre az élõvilágban az érzékszervek és az idegrendszer alkalmasak.

A mindennapi életben is sokféle mesterséges energiaátalakító rendszerrel találkozunk, mivel számos útját ismerjük annak, hogyan lehet az energiát egyik formából a másikba alakítani. Meglepõ azonban, hogy ezek között nincs olyan, amely a kémiai vagy fizikai-kémiai kölcsönhatások energiáját az izomhoz hasonlóan közvetlenül alakítaná át mechanikai energiává.

Léteznek olyan lágy és nedves szintetikus anyagok, amelyek az izomhoz hasonló kontrakcióra képesek. Ezek olyan polimergélek, amelyek az érzékszervekhez hasonIóan környezetük fizikai vagy kémiai állapotának egy vagy több jellemzõjét érzékelik, e jeleket feldolgozzák, majd pedig ezekre állapotuk jelentôs megváltoztatásával, egyértelmû és gyors választ adnak. A válasz többnyire igen jelentôs méretváltozás. A fenti tulajdonságokkal rendelkezô polimergéleket intelligens géleknek nevezzük [1,2].

A biológia és a technika összekapcsolásának eredménye a bionika, amelynek célja a természettudományok és a technika eszközeivel utánozni az élõvilágban évmilliókon keresztül kifejlôdött mozgásformákat.

Intelligens polimergélek alkalmazásával szintetikus izmokat és új típusú gépeket konstruálhatunk, valamint az eddigieknél sokkal jobban szabályozott hatóanyag-kibocsátást valósíthatunk meg. Ezek a tulajdonságok rendkívüli távlatokat nyithatnak meg a modern anyagtudományban. E helyütt két dinamikusan fejlõdõ tudományterületet mutatok be a teljesség igénye nélkül. A mesterséges izom és a szabályozott gyógyszerhatóanyag-leadásban a közös: az intelligens polimergél.
 

Polimergélek mint energiaátalakító rendszerek

A kémiai vagy fizikai-kémiai kölcsönhatások energiáját mechanikai energiává (irányított mozgássá vagy mozgatássá) átalakító rendszert mechanokémiai rendszernek nevezzük [3]. A legfontosabb, egyben a legtöbbet tanulmányozott mechanokémiai rendszer az izom. Szintetikus mechanokémiai rendszereket elôször a 40-es évek végén kezdtek el tanulmányozni [4,5]. A kutatások fõ célja az élô szervezet igen bonyolult biológiai objektumai helyett az aránylag egyszerû és jól definiált szerkezetû, széles határok közt változtatható tulajdonságú polimergélek tanulmányozásával a mechanokémiai átalakulás törvényszerûségeinek megismerése volt. A polimergélek energiaátalakító képessége annak köszönhetô, hogy a gél térfogata felnagyítva mutatja a gélt felépítõ makromolekulák méretének változását. Ha a moIekulák térszerkezetét valamilyen külsõ hatással befolyásoljuk, a molekuláris méretváltozás akkumulálódik, a gél alakja vagy térfogata megváltozik. E makroszkopikus változást munkavégzésre is fel Iehet használni. Az 50-es években megkezdett kísérletek igen sikeresek voltak, egyre több mechanokémiai rendszert fedeztek fel [7]. Két rendszertípust vizsgáltak különös elõszeretettel: az egyik az ún. pH-izom, a másik pedig a koIlagén gél volt [8].

A pH-izom olyan polisav makromolekulákból áll, amelyek disszociációjának mértéke a környezet pH-jától függ. Savas közegben a gél gyakorlatilag nem tartalmaz ionokat. Ha a közeg pH-ját növeljük, azaz lúgosítjuk, akkor a disszociáció következtében a polimer molekulákon töltések jelennek meg: Ezeknek taszító hatására, valamint az ellenionok ozmózis nyomására a gél térfogata jelentõs mértékben megnõ. Ha a töltéseket a pH csökkentésével megszüntetjük, akkor az eredeti méret áll  vissza. A környezet sav-, illetve lúgkoncentrációjának szakaszos váltaztatásával a gél mérete periodikusan változik, így vele munkát lehet végezni. Megállapították, hogy a poli(vinil-alkohol)-poliakrilsav hidrogél méretének pH-függése az izom egyik fõ komponense, a miozin géljének pH-függéséhez hasonló. Géleknek mint izommodelleknek a további vizsgálata mellett szólt az a kísérleti tapasztalat is, hogy a pH-izom munkavégzõ képessége összemérhetô az emberi izom munkavégzô képességével.

A kísérleti vizsgálatoknak újabb lendületet adott a térhálósított kollagénból készített rendszerek nagyfokú mechanikai szilárdsága és méretváltozása. A kollagén gélszál alkáli ionok által kiváltott, ún.  kémiai olvadása igen jelentôs kontrakcióval jár együtt, ami akkor is bekövetkezik, ha a szállal a kontrakció ellenében munkát végeztetünk. Az összehúzódás következtében fellépô erõ kb. tízszer nagyobb, mint hasonló keresztmetszetû izom esetén.

A kollagén szál egyensúlyi viselkedésének tanulmányozását szükségszerûen követte a nemegyensúlyi tulajdonságok elvi és kísérleti vizsgálata. Az eredmények birtokában lehetôvé vált az energiaátalakítás folytonos üzemmódban is [9]. Az 1. ábra az elsô folyamatosan mûködô gélgép mûködési elvét mutatja. A sóoldatba merülô kollagén szál kémiai olvadása miatt a sóoldatból a kútkerékhez vezetô mindkét szálban azonos nagyságú húzóeró ébred. Mivel e két gélszál a kútkerék eltérõ sugarú hengerére tekeredik, a forgatónyomatékok különbözôsége miatt a kútkerék elfordul. Hasonló, csak ellentétes irányú erõhatások ébrednek a vízzel érintkezõ szálrészben is. A gép addig forog, amíg a két, eredetileg eltérõ összetételû folyadéktartályban a koncentrációk ki nem egyenlítõdnek, ugyanis a gép mûködése során az alkáli-ionok a hígabb oldatba kerülnek át. A valóságban is mûködô gépek az ábránál jóval bonyolultabb szerkezetûek.
 

1. ábra. Folyamatosan mûködõ
gélgép
2. ábra. Polielektrolit gélmotor

A mechanokémiai folyamatok technikai alkalmazásai iránti érdeklõdés a 60-as évek elején fokozatosan elôtérbe került. Lágy mozgatószerkezetek, mechanokémiai erõmûvek (amelyek például az édesvíz és a tengervíz eltérõ sótartalmát használták volna ki), különbözõ típusú emelõk és vezérlések kifejlesztése kezdôdött el. Elsôsorban a gép szerkezetének változtatásával, a gélszálak helyett gyöngyök alkalmazásávai próbáltak hatékonyan mûködô szerkezeteket létrehozni [10]. A 2. ábrán olyan polielektrolit gélgyöngyökkel töltött "motor" látható, amelynek mûködése két fázisban történik. Az elsô fázisban az egyik cellába savat, illetve ezzel egyidejûleg a másikba lúgot adagolnak. A polisav-csoportokat tartalmazó gélgyöngyök lúg hatására jetentõsen megduzzadnak, ugyanakkor a másik cellában a sav jelenlétében a gélgyöngyök térfogata csökken. A két cellában lejátszódó ellentétes folyamat a dugattyú elmozdulását okozza. A második fázisban a cellák szerepe felcserélôdik, azaz a savas cellába lúgot, a lúgosba pedig savat adagolnak. Így a dugattyú az elôbbivel ellentétes irányba mozdul el. A fenti folyamatok periodikus ismétlése a "motor" tengelyének folyamatos, alternáló mozgását eredményezi.

A kutató-fejlesztô munkát már ebben az idôben nagymértékben befolyásolta a mechanokémiai szerkezetek "üzemanyagának", a savaknak, lúgoknak és sóknak környezetkárosító hatása, valamint a humán alkalmazások számára reménytelennek tûnô felhasználása. Technikai nehézségek is adódtak, a mechanokémiai szerkezetek ugyanis nagyon lustának bizonyultak. Munkavégzô képességük kellôen nagy, a teljesítményük azonban a lassúságuk miatt kicsi volt. A 70-es évek közepén úgy látszott, hogy a mechanokémia története hamarosan véget ér. Az újabb jelentôs fejlódésre több mint tíz évet kellett várni. Ennek velejárója volt, hogy a tudományos diszciplínának nevet adó fogalom, a mechanokémia fokozatosan háttérbe szorult.

Elôtérbe került az intelligens gél, amely a mechanokémiai energiaátalakításon kívül számos más technikai-technológiai újdonsággal kecsegtet. Ma már a mechanokémiával foglalkozó kutatók is az intelligens gél terminológiát használják.
 

A gélkollapszus

A polimergélek egyik fõ jellegzetessége, hogy a környezeti paraméterek (hõmérséklet, elegyösszetétel, pH stb.) változtatására térfogatuk megváltozik. A 70-es évek  végéig csak olyan rendszereket ismertünk, amelyeknek térfogata a változást elõidézô hatásra folytonosan, és azzal arányos mértékben változik. 1978-ban T. Tanaka, a bostoni MIT professzora felfedezte, hogy a hidrolizált poliakrilamid gél mérete a hômérséklet vagy az elegyösszetétel változtatásakor hirtelen, igen nagy, nem folytonos természetû változást szenved [11]. E térfogatváltozás akár az eredeti térfogat ezerszerese is lehet. Az érdekesség kedvéért megjegyzem, hogy ezt a gélkollapszusnak nevezett jelenséget egy olyan elmélet alapján fedezték fel, amelyrõl a késõbbiek
során kiderült, hogy rossz, ugyanis egyáltalán nem tartalmazza a nagymérvû térfogatváltozásért felelôs tényezôket. Ez az új jelenség lázba hozta a gélekkel foglalkozó kutatókat, és újraindította a szintetikus izomra és a mechanokémiára vonatkozó kutatásokat. E kutatások egyik jelentôs eredményeként született meg az a felismerés, amely lehetõvé tette új típusú gélek elôállítását az oldat tulajdonságok ismerete alapján. Ennek köszönhetôen megszületett az utóbbi idõszak egyik legtöbbet vizsgált gélrendszere, egy szubsztituált poliakrilamid gélszármazék, az ún. NIPA-gél [12]. A NIPA-gél különlegessége abban áll, hogy a jelentôs mértékû térfogatváltozás a testhõmérséklet közelében, egy igen szûk hômérséklet-tartományban játszódik le. A gél térfogata a hômérséklet emelésével csökken, ahogy azt a 3. ábra mutatja.
3. ábra. A NIPA-gél relatív méret-
változása a hõmérséklet függvényében
A hõmérsékletet csökkentve a gél térfogata ismét az eredeti értékére áll vissza. Ha a térfogatváltozást (például súly emelésével) munkavégzésre használjuk, akkor olyan mechanokémiai rendszert kapunk, amelynek energiaforrása már nem környezetszennyezô, káros anyag, hanem a termikus energia. Az ilyen gélt szigorúan véve már nem nevezhetjük mechanokémiai rendszernek, mivel itt a kémia már nem energiaforrásként, hanem a megfelelõ molekuláris szerkezet miatt energiahasznosítóként jelentkezik. Ma már több olyan polimergél ismert, amely a gélkollapszust különbözô hõmérsékleten mutatja. Ezek abban is különböznek, hogy a térfogatváltozás nem minden esetben azonos módon, pl. a hômérséklet emelésével idézhetô elõ. A részlegesen hidrolizált poliakrilamid gélnél a kollapszus a hõmérséklet csökkentésével, a NIPA-gélnél pedig annak növelésével idézhetô elõ. Az elsôrendû fázisátalakulásokhoz hasonló jelenség megértése lehetôvé tette más gélrendszerek szintézisét is. Ma már több mint egy tucat kollapszusra képes gélt ismerünk. Ezek mindegyike polielektrolit, azaz töltéssel rendelkezõ csoportokat is tartalmaz. A töltések jelenléte miatt ezek a gélek nem csupán a hômérsékletre érzékenyek, hanem kollapszusuk elektromos térrel és fénnyel is kiváltható. A töltések felületaktív anyagokkal történô részleges árnyékolása szintén maga után vonja a duzzadásfok jelentôs megváltozását.

Rendelkezésünkre áll tehát többféle lágy és rugalmas gélrendszer, amelyeknek mérete (térfogata) a hômérséklettel, elektromos térrel, elektrokémiai reakcióval befolyásolható. Ezek a hatások könnyen elôidézhetôk és kontrollálhatók, ami a mérnöki munkát jelentôsen megkönnyíti.
 

A gélmérnök kihívásai

Készíthetô-e szintetikus izom? Lehet-e lágy anyagból hasznos technikai-technológiai eszközöket készíteni? Ezek a kérdések egyre több kutatót foglalkoztatnak. A japán, angol, olasz és amerikai szakemberek (ezekben az országokban folyik intenzív gélkutatás) optimisták. Elképzelhetônek tartják, hogy már a közeljövôben pótolható az emberi izom. Lágy, hangtalan motorok és pumpák (mint pl. a mûszív) kifejlesztése már több laboratóriumban nagy intenzitással folyik. Ezeknek a titokban tartott kutatásoknak az eredményeirôl meglehetósen keveset tudunk. A tudományos szakfolyóiratokban vagy az ismeretterjesztõ újságokban csak részeredményekrôl olvashatunk. A továbbiakban néhány olyan eredményt mutatok be, amely alátámasztja az ezen a területen dolgozó kutatók optimizmusát. Ezek mindegyike a mímelt biológiai mozgásokkal vagy az izomhoz hasonló mûködéssel kapcsolatos. A törekvéseket az elemi mozgásokat kiváltó hatások alapján csoportosíthatjuk. Beszélhetünk termikus, elektrosztatikus, kémiai, elektrokémiai és mágneses hatással aktivált gélrendszerekrõl. Ezek mindegyikére található példa a szakirodalomban, amelyek közül a technikai részletek ismertetése nélkül mutatok be néhányat.

Kémiai hatásokkal aktivált izommodellek
Olasz, japán és amerikai kutatók poli(akril-nitril) (PAN) szálak módosításával olyan gélrendszereket fejlesztettek ki, amelyek egyirányú méretváltozásával 100 N/cm2 mechanikai feszültség hozható létre. Az emberi izomnál ez az érték 10 és 50 N/cm2 között változik. E kutatások ma is nagy intenzitással folynak a bostoni MIT Mesterséges Intelligencia Laboratóriumában, a Pisai Egyetemen, valamint a tsukubai Biomechanikai Intézetben [13].

Termikusan aktivált izommodellek
A gélkollapszus elvén mûködõ, fôként részlegesen hidrolizált poliakrilamid és NIPA-gélek tartoznak ide. Ez utóbbi a japán kutatók "sláger anyaga"[16,17].

Az elasztin fehérjeszerkezetéhez nagyon hasonló szintetikus poliaminosavakból készített gélek egyik jellegzetessége, hogy hômérsékletük növelésével a hálóláncok hélixeket képeznek, melynek következtében a gélek lineáris mérete jelentôs mértékben megnõ. Az izomban lévô fehérjékhez kémiai szemponból leginkább hasonló szintetikus gélekkel az Alabamai Egyetem Molekuláris Biofizika Intézetében foglalkoznak behatóan [13].

Elektrokémiai hatásokkal aktivált izommodellek
A gélkollapszusért a gélt alkotó makromolekulákon található töltések a felelôsek. Ezek részleges vagy teljes árnyékolásával, valamint hidrofobitásának növelésével jelentôs térfogatváltozás idézhetõ elõ. Ezt ismerték fel a Hokkaidoi Egyetem Biológiai Intézetének kutatói, akik felületaktív molekulákkal elektrokémiai úton árnyékolják le a polimer láncokon lévô töltéseket [19]. Az elektromos áram irányító hatása miatt a térfogatváltozás ellentétben a gélkollapszussal anizotrop, azaz az áram irányától függõen a gélnek csak egyik oldalán változik meg a duzzadásfoka. Ennek következtében a gél a bimetálhoz hasonlóan hajlik. Ha az áram irányát megfordítjuk, akkor az elôbbi folyamat a gél másik oldalán játszódik le. Mikroelektródokkal és számítógépes vezérléssel komplex mozgások valósíthatók meg.

Elektrosztatikus térrel aktivált izommodellek
Szabályozástechnikai szempontból a számítógéppel vezérelhetô hatások rendkívül sok elõnyt jelentenek a mesterséges izmok kifejlesztésénél. Ezt ismerték fel az Új-mexikói Egyetem Mesterséges Izmok Kutató Laboratóriumának kutatói. Olyan polimerfilmeket állítottak elõ, amelyek fémionokat is tartalmaznak. Elektromos térbe helyezve a gélfilmet az elektroforézis következtében aszimmetrikus töltéseloszlás jön létre, amelynek a következménye a film görbülése [14]. A tér irányának megváltoztatásával ellenkezô irányú görbület hozható létre. Hasonló elven mûködô gélt állítottak elõ New York állam Troy városának kutatói is [15]. Ôk a töltések szétválását nem elektroforézissel, hanem dielektroforézissel idézték elõ. Elektrosztatikus térrel kapcsolatos intenzív kutatások folynak még a Toyota tokiói kutatóközpontjában is.

Oszcillációs izommodellek
Az eddig vázolt géleknél a deformációhoz szükséges energiát kívülról kellett betáplálni. A Tsukubai Kutató Intézet dolgozóinak sikerült a kémikusok áltai jól ismert oszcillációs reakciókat pH-érzékeny gélekben létrehozni (16]. Az oszcillációs reakció periodikus pH-változása a gél méretének periodikus változásában mutatkozik meg. Mivel a "üzemanyag" fokozatosan fogy, a gél méretének oszcillációja a csillapított rezgésekhez hasonlóan hal el.

Mágneses izommodellek
A Budapest Mûszaki Egyetem Fizikai Kémia Tanszékén fejlesztettük ki a mágneses gélt. A gél alkalmasan megválasztott mágneses tér segítségével nyújtható, hajlítható, forgatható és összehúzható [17,18]. Az alakváltozás jelentôs mértékû és igen gyors. Az elemi mozgások mindegyike könnyedén megvalósítható számítógép segítségével vezérelt elektronikával, ami a mágneses teret kelti. A mágneses gélben levô közel tíz nanométeres mágneses részecskék teremtik meg a kapcsolatot a mágneses tér és a polimer rugalmassága között. Az inhomogén mágneses tér deformálja a polimert. Az elemi deformációk mindegyike könnyen létrehozható. A mágneses gélt nyújthatjuk, összenyomhatjuk, hajlíthatjuk és elfordíthatjuk alkalmasan megválasztott tér segítségével. A deformáció mértéke igen jelentûs. Könnyen megvalósíthatunk 150%-os nyújtást. A mágneses gél tehát rendkívül nagy magnetostrikciót mutat. A fémek magnetostrikciója nem éri el a 0,02%-os értéket. A mágneses gél másik különlegessége, hogy a deformációja nem homogén. A deformációt létrehozó erõ ugyanis a mágneses tér eloszlásától függ. Mivel ez helyrõl helyre változik, így változik a deformáló erô, és vele együtt a deformáció mértéke is. Elektromágnesek megfelelô elrendezésével megvalósítható olyan eset is, amikor a gél egyik részét nyújtjuk, a mellette lévôt pedig összenyomjuk. Mivel a mágneses polarizáció gyorsan megy végbe, ezért a gélek rendkívül gyorsan reagálnak a mágneses tér változására. Ez lehetõvé teszi számunkra a rendkívül bonyolult biológiai mozgások mímelését.

Eddigi vizsgálataink szerint az alakváltozáshoz szükséges idô a gél méretétõl függetlenül rövidebb, mint 0,05 szekundum. Dinamikusan változó mágneses térben tehát a gél alakja periodikusan váitozik. Ez lehetõvé teszi olyan új típusú gélgépek konstruálását, amelyek nem tartalmaznak súrlódásnak kitett alkatrészeket. Ez pedig szélesre tárja a kaput a lágy robottechnika, vagy lágy mûszaki szerkezetek (pl. lágy és nedves dugattyúk, hengerek és szelepek) kifejlesztésére.

Folytatás



IRODALOM
1. M. V. Gandhi, B. S. Thompson: Smart Materials and Structures, Chapman & Hall (1992)
2. Zrínyi  M.: Magyar Tudomány, 6. sz. (1999)
3. V. A. Engelhardt, M. N. Ljubimova: Nature, 144, 668 (1939)
4. W. Kuhn: Experientia, 5, 318 (1948)
5. A. Katchalsky: Experientia, 5, 319 (1949)
6. Kuhn, B. Hargitay, A. Katchalsky. H. Eisenberg: Nature, 165. 514 (1950)
7. A. Katchalsky: Journal of Polymer Science, 7, 393 (1951)
8. W. Kuhn. A. Ramel, D. H. Walters: Size and Shape Changes of Contractile Polymers, Ed. A. Wasserman, Pergamon Press (1960)
9. A. Katchalsky: Proceedings of the 4th International Congress on Pharmacology, Basel. Vol. l (1969)
10. Tatara: Bulletin J.S.M.E., 15, 58 (1972)
11. Tanaka: Phys. Rev. Lett., 40, 820 (1978)
12. Hunkawa, T. Tanaka: J. Chem.Phys., 81, 6379 (1984)
13. Sumemoto: Polymer Gels, Plenum Press, New York (1991)
14. H. Okuzaki, Y. Osada: J. Biomater. Sci., Polym. Eds., 5, 485 (1994)
15. M Shahinpoor: Journal of Intelligent Material Systems and Structures, 6, 307 (1995)
16. R.Yoshida, T. Takahashi, T. Yamaguchi, H. Ichijo: J. Am. Chem. Soc., 118, 5134 (1996)
17. Zrínyi M., Gács J., Simon Cs-né: 213 215 sz. Magyar Szabadalom
18. M. Zrínyi: Trends in Polymer Sciertce, 9. 277 (1997)
19. Yoshida, K. Sakai, T. Okono, Y. Sakurai: Advanced Drug Delivery Reviews, 11, 85 (1993)
20. T. Miyata. N. Asami. T. Uragami: Proc. Fourth International Conference on Intelligent Materials, 206 (1998)


Kémia az ezredfordulón http://www.kfki.hu/chemonet/
http://www.ch.bme.hu/chemonet/