Magyar Kémikusok Lapja, 53. évfolyam, 6. szám, 1998


Ciklodextrinek alkalmazása vegyipari termékekben és eljárásokban

SZEJTLI JÓZSEF


Részletek a cikkbôl


Elôzô rész


Az új ciklodextrin származékok kutatásának egy másik irányzata azt célozza, hogy a gyûrû üreget meghosszabbítsa, azaz a gyûrû peremére olyan szubsztituenseket építsen rá, amelyek következtében az üregtérfogat tengelyirányban megnövekszik. Ez a hosszabbítás lehet hidrofil jellegû, tehát hidroxialkil csoportok tömegét viszik rá a ciklodextrin gyûrû egyik oldalára, vagy lehet hidrofób, amikor is medúza alakú molekulákat állítanak elõ úgy, hogy például hosszú láncú zsírsavakkal acilezik a ciklodextrin hidroxil csoportjait. Az ilyen amfifil molekulák detergensként is viselkednek, tehát a detergensek oldó hatását sikerült kombinálni a zárványkomplex hatással. A következõ évek döntik el, hogy mennyire lesznek használhatók az ilyen típusú új molekulák.

Ciklodextrinbõl tozil-származékon keresztül egyszerûen elõállíthatók a 2,3-anhidro származékok. Az anhidro gyûrû felhasításával az egyik hidroxil térállása inverziót szenved, így sikerült elõállítani a cikloaltrineket. Még semmit nem tudunk ezeknek a sajátságairól, de mivel a hidroxil csoportok térállása megváltozott, nyilvánvaló, hogy fizikai-kémiai, sõt biológiai sajátságaiknak is el kell térniük a ciklodextrinek hasonló tulajdonságaitól.

Ha a ciklodextrin gyûrû primér oldalán egy hidroxilt helyettesítünk alkalmas kilépõ csoporttal (tozil-, jód- vagy naftalinszulfonil-), majd a terméket lúggal kezeljük, akkor 3A,6A-anhidro-ciklodextrinek keletkeznek. A glükopiranóz egység konformációjának a torzítása következtében az egész gyûrû alakja torzul, így a vízben nagyon jól oldható ciklodextrin származék komplexképzése szelektívebbé válik. Ennek különösen a kromatográfiás elválasztásoknál lehet jelentõsége.

Elõállítottak olyan ciklodextrint, amely két egymástól legtávolabb esõ (A-D helyzetû) glükopiranóz egységhez egy a,a-trehalóz két vége kapcsolódik, tehát gyakorlatilag a ciklodextrin üreg egyik oldalról be van fedve. Várható, hogy ez és hasonló egyik oldalukon lezárt üreggel rendelkezõ ciklodextrinek stabilisabb komplexeket fognak képezni bizonyos molekulákkal, mint a mindkét végén nyitott üregû ciklodextrinek.

2. ábra. "Duplex"-CD-szerkezetek, alkalmas
vendégmolekulákkal 106–109 Mol–1 stabili-
tású zárványkomplexeket tudnak képezni

A fotodinamiás tumorterápiának az a lényege, hogy az erõs fény hatására toxikussá váló hatóanyagot a szervezetbe juttatva a rákos szövetekben kell koncentrálni. Ezután fénybesugárzás hatására ott helyben a fényérzékeny molekulák toxikussá válnak és kiirtják a rákos sejteket. Ehhez a célbajuttatáshoz (targeting) többek között az kell, hogy a szervezetbe jutatott hatóanyag/karrier komplex korábban ne disszociáljon, csak fény hatására. Azaz rendkívül nagy stabilitású (105–107 Mol–1 stabilitási állandóval rendelkezõ) komplexekre van szükség. A duplex homo- és heterodimer (csak egyféle vagy kétféle ciklodextrinbõl felépülõ) szerkezetek (2. ábra) nagyságrendekkel stabilisabb komplexeket tudnak képezni, mint a csak egyetlen gyûrûbõl álló komplexek. Két b-ciklodextrin gyûrût összekapcsolva alkalmas kapcsoló híddal vagy hidakkal, elõállíthatók olyan duplex ciklodextrin származékok, amelyek például a fényre jól reagáló porfirinoid szerkezeteket képesek komplexálni, a szervezetben a cél-szervekig szállítani és csak erõs fénnyel történõ besugárzás helyén a porfirin szerkezet fény hatására történõ átalakulása során engedik el a bezárt vendégmolekulát.

Ciklodextrinhez kapcsolhatók fluorofor-csoportok és amennyiben ezek megfelelõ hosszúságú karon keresztül kapcsolódnak a gyûrûhöz, akkor átlagos körülmények között – vízben oldva, szobahõmérsékleten – a fluorofor csoport belehajol az üregbe és nem ad lényegileg semmilyen szokásos spektrális jelet (3. ábra). Ha azonban alkalmas vendégmolekula – akárcsak nagyon kis koncentrációban is – jelen van, akkor az kihajtja a fluorofor csoportot az üregbõl és a rendszer spektrális viselkedése megváltozik. Megfelelõ kémiai módosításokkal a ciklodextrin úgy modifikálható, hogy specifikusan csak bizonyos szerkezetekkel képez stabilis komplexeket, így nagyérzékenységû szenzorokat lehet kifejleszteni, melyek látható tartományban, UV-tartományban, vagy fluoreszcenciával jelzik a megfelelõ vendégmolekula jelenlétét, és a spektrális jelenség intenzitása arányos a mérendõ vendégmolekula koncentrációjával.

3. ábra. A kromofór (v. fluorofór) csoport alkalmas hosszúságú (3–5 C-atom) karral kovalensen van kötve a CD-henger primér hidroxilos (szûkebb nyílású) oldalán, így behelyezôdik az üregbe. Ha alkalmas vendégmolekula kerül az oldatba, akkor kiszorítja a kromofór (fluorofór) csoportot, amit a spektrális változás jelez (= lehetôség nagy érzékenységû, specifikus szenzorok elôállítására)

Az “antennával rendelkezõ” ciklodextrinek egy ugyancsak érdekes új kutatási irányt jelentenek. A ciklodextrinhez olyan oligoszacharid egységet kapcsolnak, amelyek receptorspecifikusak, így az ilyen szerkezetek az élõ szervezetben csak bizonyos receptorokon kötõdnek meg. Amennyiben sikerül ezeket a galaktozil, mannozil stb. egységeket tartalmazó oldalláncot hordozó ciklodextrinekbõl nagystabilitású duplex komplexeket elõállítani, akkor megvalósul a régi álom, a receptor-targeting karrier elõállítása, azaz a hatóanyag molekulának pontosan a receptorhoz történõ juttatását sikerül megoldani.

A legbonyolultabb ciklodextrin származékokat az enzimmodellezés céljából állítják elõ. Aminosav-ciklodextrin származékokat dimerizálva olyan aktív hidroláz modelleket sikerült elõállítani, amelyek már közelítik a természetes enzimek hatékonyságát.

A jodobenzoesav/b-ciklodextrin konjugátum a szomán (izopropilfluorofoszfonát, idegméreg, harcigáz) hidrolízisét katalizálja, jelenlétében a szomán lebomlása közel három nagyságrenddel gyorsabb, mint a b-ciklodextrin jelenlétében (4. ábra). A katalízis sebessége szempontjából fontos a jodobenzoesav és a ciklodextrin közötti híd hoszsza, a geometriája és valószínûleg elektronikus sajátságai is.

4. ábra. Az idegméreg szomán hidrolízisét katalizálja a CD-jodobenzoesav konjugátum.
A katalízis hatékonysága az "L" kapcsolókar hosszától függ

Az már biztosra vehetõ, hogy egyedül egyetlen ciklodextrin származék sem lesz képes megoldani mindazt a problémát, amit a gyógyszeripar megoldásra kínál fel ezeknek a molekuláknak, tehát valószínû, hogy négy vagy öt különbözõ ciklodextrin, ill. ciklodextrin származék kerül majd alkalmazásra, mint parenterális gyógyszerhordozó.

Tucatnyi a száma azoknak a ciklodextrin származékoknak, amelyeket az analitikai kémiában, elsõsorban a gáz–folyadék kromatográfiában (5. ábra) és a kapillárelektroforézisben már alkalmaznak és ugyancsak tucatnyi lesz a száma azoknak a ciklodextrin származékoknak, melyeket nagy mennyiségben fognak gyártani ipari célokra, mint specifikus katalizátorokat, szenzorokat, viszkozitás módosító stb. segédanyagokként.


ciklodextrin a mobil fázisban
5. ábra. Ha a ciklodextrint kromatográfiás álló fázison rögzítjük, akkor az elválasztás úgy történik, hogy a CD-vel leggyengébben asszociáló molekulák haladnak át a leggyorsabban a kromatográfiás oszlopon, az erôsebben asszociálódó molekulák pedig késôbb. Ha a ciklodextrin oldva van a mozgó fázisban, akkor a legstabilabb komplexképzô molekulák haladnak gyorsabban a lipofil álló fázis felett


Új típusú ciklodextrin komplexek

6. ábra A vízben oldhatatlan
C60 fullerén gCD-vel 1:2
mólarányú vízoldható zárvány-
komplexet képez

A klasszikus ciklodextrin zárványkomplexek terén csak egy érdekes újdonságról lehet beszámolni, a fullerének vízoldható g-ciklodextrin komplexét is sikerült elõállítani (6. ábra), így lehetõvé vált a fullerének sajátságait vizes oldatban tanulmányozni.

A ciklodextrin zárványkomplexeknek egy eddig kevésbé tanulmányozott területét képezik az úgynevezett ternérkomplexek, amelyekre az a jellemzõ, hogy egy ciklodextrin molekula két vendégmolekulát tartalmaz. Meglepõen nagyfokú oldékonysági effektusokat sikerült elérni oly módon, hogy sóképzésre alkalmas (pl. amino-csoportot tartalmazó) vendégmolekulákat és szerves hidroxisavakat egyidejûleg reagáltattak ciklodextrinnel. Nem valószínû, hogy ez esetben a hidroxisav is beépül a CD-üregbe, sokkal valószínûbb az, hogy részben a vendégmolekula aminocsoportjával lép ionos kapcsolatba, részben pedig a ciklodextrin gyûrû hidroxiljaival képez hidrogénhidas szerkezetet. Ily módon 5–20-ezerszeres oldékonyságfokozásokat sikerült elérni. ... Például a vízben rendkívül rosszul oldódó terfenadin (antiallergiás gyógyszer) dózisa 60 mg. Ezt csak 6 liter vízben lehet feloldani. Az említett multikomponensû komplex formájában azonban ez a dózis kevesebb, mint egy ml vízben feloldható, tehát elõállítható belõle injektálható készítmény, sõt nazális permet is.


Folytatás
Vissza az Elôadóba
http://www.kfki.hu/chemonet/
http://www.ch.bme.hu/chemonet/