Szteroid hormonhatások a központi idegrendszerben: az új, béta-típusú ösztrogén receptor szerepe élettani és kóros folyamatok szabályozásában

Liposits Zsolt
Magyar Tudományos Akadémia, Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet, Neurobiológiai Osztály

---

Szteroid hormonok termelésében az agyvelõ, ivarmirigyek, mellékvesekéreg és a méhlepény vesz részt. A szteroidok a célsejtek membránján, a másodlagos hírvivõ rendszereken és a sejtmagon keresztül fejtik ki hatásukat. A molekulákat specifikus receptorok észlelik, melyek a szteroid, pajzsmirigyhormon, retinsav, D-vitamin magreceptorok közös családjába tartoznak. A szteroid receptorok különféle szerkezeti egységei szelektív, funkcionálisan összetett hatásokért felelõsek. A ligand által aktivált receptor - serkentõ és gátló hatású ko-regulátor molekulák közremûködésével - szabályozza a gén átírás folyamatát. Az ösztrogén hormonok a szexuális differeciálódásért, a nõi ivarsejtek képzõdésért, a reproduktív mûködés biztosításáért, valamint az idegszövet, csontszövet és az érrendszer fiziológiás szabályozásáért felelõsek. A klasszikus ösztrogén receptor ismert génje mellett, Kuiper és mtsai. (Proc. Natl. Acad. Sci US. 93:5925-5930) egy új típusú ösztrogén receptort kódoló mRNS-t klónoztak dülmirigy cDNS könyvtárból. Az új béta, típusú ösztrogén receptor (ERb) széleskörû expressziót mutat több szervrendszerben, így a központi idegrendszerben, a keringés és vázrendszerekben, valamint a reproduktív szisztéma szerveiben. A receptor expresszió változását megfigyelték kóros szövetburjánzással járó folyamatokban is (emlõ tumor, glioma, meningeoma).

Munkacsoportunk vizsgálatai a béta-típusú ösztrogén receptor közvetítésével végbemenõ ösztrogén visszacsatolási és szabályozási mechanizmusok felderítésére irányulnak. Immnucitokémiai vizsgálataink a receptor domináns, sejtmagon belüli lokalizációjára utalnak. A receptor expresszió mértéke változó az egyes agyterületek, idegmagvak és a hormonális viszonyok függvényében. Elektronmikroszkópos vizsgálataink - a hypothalamus területén - a receptort a sejtmag kromatin állományához kötötten tárták fel. A hippokampális formáció és az agykéreg területén a dendritfa citoplazmájában is lokalizáltunk receptor immunreaktivitást. Észleletünk a receptor genomiális és nem-genomiális típusú szabályozásban egyaránt betöltött szerepére utal. Tanulmányozva az ERb-t szintetizáló idegsejtek kémiai jellegét, a paraventrikuláris és supraoptikus idegmagvakban oxytocint és vasopresszint termelõ (Hrabovszky és mtsai., Endocrinology, 139:2600-2604, 1998), míg az agykéregben kalciumkötõ fehérjéket szintetizáló, gátló interneuronokban (Coen és mtsai,. Society for Neuroscience, 13209, 2001) igazoltuk a receptor elõfordulását. A reprodukciós ciklust vezénylõ, luteinizáló hormon-releasing hormon (LHRH)-t termelõ idegsejtek közel 80%-ban mutattuk ki az ERb mRNS (Hrabovszky és mtsai, Endocrinology, 141:3506-3509, 2000) és ERb fehérje (Hrabovszky és mtsai, Endocrinology, 142: 3261-3264, 2001; Kalló és mtsai., J. Neuroendocrinology, 13: 741-748, 2001) jelenlétét. Eredményeink elsõként igazolták, hogy az ösztrogén - genomiális szabályozó mechanizmus révén - közvetlenül is részt vehet az LHRH neuronok életfolyamatainak szabályozásban.

Transzgén egér (ERKO, BERKO, GFP-LHRH) és in vitro (GT1-7, szövetszelet) modelleken folytatott jelen vizsgálataink a receptor celluláris és molekuláris szintû mûködési mechanizmusát célozzák feltárni. Az ERb szelektív farmakonok remélt jövõbeli alkalmazása a gyógyászatban a csontritkulás, szívelégtelenség és az érintett kognitív funkciók javítása terén hozzájárulhat az idõs kor életminõségének javításához.

(A kutatás az OTKA, ETT, EU FW 5 és a WAR támogatásával folyik.)