Summary in English
Kovács Lajos

Poliaminok, szénhidrátok, C- és N-nukleozidok kémiája

Szent-Györgyi Albert Orvostudományi Egyetem, Szeged

1998




A természetes vegyületek családjába rendkívül különbözõ szerkezetû anyagok tartoznak (aminosavak, peptidek, fehérjék, mono-, oligo- és poliszacharidok, nukleozidok, nukleotidok, nukleinsavak, zsírok és olajok, alkaloidok, terpének, poli-aminok, vitaminok, hormonok stb.). A változatos szerkezethez sokrétû biológiai hatás is tartozik, ami a vegyész és biológus kutatóknak állandó ösztönzést ad arra, hogy megkíséreljék a természetes vegyületek és módosított analógjaik elõállítását, szerkezetének vizsgálatát, abban a reményben, hogy ez utóbbi-ak felülmúlják természetes rokonaik biológiai hatását.

Jelen Ph. D. disszertáció téziseiben a poliaminok, szénhid-rátok, C- és N-nukleozidok területén elért eredményeimet kívánom ismertetni. A munka döntõen preparatív kémiai ter-mészetû, de számos esetben mechanisztikus, elméleti, bioló-giai vonatkozásokra ill. spektroszkópiai jellegzetességekre is kitértem (a táblázatot, az ábrákat és az értekezés alapjául szolgáló közlemények jegyzékét [római számok] l. az angol nyelvû összefoglalóban).

1. Poliamin-tartalmú pókmérgek analógjainak elõállítása

A természetben elõforduló pókmérgek a központi ideg-rendszer glutamát-receptorainak hatásos inhibitorai, általános szerkezetük a (hetero)arilacil —> aminoacil(I) —> poliamin <—  aminoacil(II) képlettel adható meg (a nyilak az amidkötés irányára utalnak). A peptidszintézis klasszikus módsze-reit használva, tíz új analógot állítottunk elõ (táblázat, 1-10), amelyek szerkezete nagy mértékben hasonló volt. A 4-hidroxiindol származékok (4, 7) közepes glutamátreceptor–gátló hatással rendelkeznek [I].

2. Szénhidrát ketén-dietil-ditioacetálok kémiája

A fenti vegyületeket a -keto-észterekké kívántuk átalakí-tani, amelyek ismert módszerekkel biológialag aktív C-nukle-zidok aciklusos analógjaivá transz-formálhatók. Ehhez szén-hidrát ketén-dietil-ditioacetálok reaktivitását vizsgáltuk meg különbözõ reagensekkel. Más ketén-ditioacetáltól eltérõen 11-13 vegyület (1. ábra) nem addicionál nukleofileket a kettõs kötésre. Nukleofilekkel Lewis-savak jelenlétében 3-as helyzet-ben szubsztitúcióba lépnek (ld. pl. 17 és 18 képzõdését). Amennyiben az elõzõ reakcióban a nukleofil nem elég erõs, etiltio-származékok (15, 16) képzõdnek. Brómozószerek

hatására 11 ketén-dietil-ditioacetálból 14 2-bróm-származék képzõdik. Az ismert demerkaptálozószerek egyikével sem alakíthatók a megfelelõ aldehiddé [III].

Az a -ketoészterek elõállításának preparatív módszereit egy összefoglaló cikkben ismertettem [II].

3. Aciklusos és piranoid tiazol C-nukleozidok

A daganat- és vírusellenes tiazofurin (19) és szelenazo-furin (20, 2. ábra) úgy fejti ki hatását, hogy az inozin-monofoszfát–dehidrogenázt gátolja. A szerkezet-hatás össze-függések jobb megismeréséhez új tiazofurin analógokat állí-tottunk elõ. 21 és 22 aciklusos analóg (2. ábra) lineáris szin-téziséhez a klasszikus Hantzsch-reakciót alkalmaztuk [IV].

23 és 24 piranoid analóg elõállítása során számos mellék-reakciót figyeltünk meg (átrendezõdés, elimináció). A Hantzsch-reakciót savmentes közegben végrehajtva és a keletkezõ hid-roxitiazolinokat (25, 26) dehidratálva új, telítetlen analógok-hoz (27, 28, 3. ábra) jutottunk [VI].

Azt tapasztaltuk, hogy a) ezekben a vegyületekben a 3'-szubsztituens könnyen kicserélhetõ különbözõ O-, S-, N-, C- és H-nukleofilekkel (29-36); b) az elõbbi átalakulás sztereo-kémiai lefutását a 4'-acetoxi-csoport szomszédcsoport–kölcsön-hatással irányítja (4. ábra) [VI, VII].

A fenti reakciókban egy kivételt találtunk, a cianidiont, amely C-1'-szubsztituált termékeket adott (37, 38 enantiome-reket) 27 és 28 diasztereomerekbõl (5. ábra). A sztereokémiai lefutásért ebben az esetben is a 4'-acetoxi-csoport a felelõs, ezúttal azonban az ún. távolicsoport-kölcsönhatás révén [VIII].

Vizsgáltuk az elõállított új vegyületek konformációját [VIII], valamint együttmûködõ partnerekkel magának a tiazo-furinnak az árpacsíkos mozaikvírussal szembeni aktivitását [V].

4. N-nukleozidanalógok kémiája

A HIV-vírus ellen hatásos AZT és a 3'-dezoxi-3'-fluor-timidin szelektív célbajuttatása érdekében aszpirin-tartalmú ún. pro-drug-okat (39, 40, 6. ábra) állítottunk elõ. A kelet-kezõ 1,3-benzodioxin-4-on-származékok megtartották HIV-1 vírus elleni hatásukat MT-4 sejtekben és elõször a megfelelõ 5'-O-acetil-nukleozidokká hidrolizáltak, majd AZT-vé ill. 3'-dezoxi-3'-fluortimidinné [IX].

Az antiretrovirális és adenozin-dezamináz–gátló adenallé-nek (41, 7. ábra) axiálisan királis allénrészének szintéziséhez megvizsgáltuk a 3-alkiniladeninek [3,3] szigmatróp átrendezõ-dését. Szisztematikus vizsgálatokban megállapítottuk, hogy a 3-propargiladenin (42) valóban termikus [3,3] szigmatróp átrendezõdésben vesz részt és 9-alleniladenint (43) ad, miközben az alkilvándorlás és az alkin v allén izomerizáció kizárható. Ezt kísérletileg is alátámasztottuk a 3-(4-hidroxi-2-butin-1-il)adenin reakcióját megvizsgálva, valamint szemiempirikus számításokat (AM1) és intermedier analízist (RAIN) alkalmazva [X].

(Az ábrák – sajnálatos módon – az angol változatból is hiányoznak.)


Lajos Kovács

Chemistry of polyamines, carbohydrates, C- and N-nucleosides

Ph. D. thesis, Albert Szent-Györgyi Medical University, Szeged

1998



The present thesis surveys the results of the investigations on natural products, namely, those of polyamines, carbo-hydrates, C- and N-nucleosides.
 

1. Synthesis of polyamine-containing spider toxins

Naturally occurring spider toxins are potent inhibitors of glutamate receptors of the central nervous system and have the general structure (hetero)arylacyl —> aminoacyl(I) —> polyamine <—  aminoacyl(II) (the arrows indicate the direction of the amide bond). Using classical peptide synthesis methods, ten analogues (1-10, Table) of great structural similarity have been prepared. The 4-hydroxyindolyl derivatives (4, 7) showed modest glutamate receptor blocking activity [I].
 
 

Compd
number
Structure
1
Iaa —> Ala —> Dhx <— Ac
2
Iaa  Ala —> Dpr <— Ac
3
Iaa(5-OH) —> Ala —> Dhx <— Ac
4
Iaa(4-OH) —> Ala —> Dhx <— Ac
5
Iaa —> Ala —> Dhx <— Lys · 2 HCl
6
Iaa(5-OH) —> Ala —> Dhx <— Lys · 2 HCl
7
Iaa(4-OH) —> Ala —> Dhx <— Lys · 2 HCl
8
Ipa —> Ala —> Dhx <— Lys · 2 HCl
9
Iaa —> Dhx <— Ala <— Lys · 2 HCl
10
Trm <— Ala <— e Ahx <— Lys · 2 HCl

 

2. Chemistry of carbohydrate ketene diethyl dithioacetals

In a hope to transform the above compounds into a -ketoesters, which can easily be elaborated into acyclic C-nucleosides, the reactivity of ketene dithioacetals has been investigated. Unlike other ketene dithioacetals, compounds 11-13 (Fig. 1) do not add nucleophiles to the double bond. Instead, in the presence of Lewis acids they underwent substitution at position 3 (e.g. 17, 18). If the nucleophile is not strong enough ethylthio derivatives 15, 16 form. Brominating agents gave 2-bromo derivative 14 from 11. The investigated ketene dithioacetals resisted demercaptalisation with common reagents [III].

The preparative methods for the synthesis of a -ketoesters have been surveyed [II].

3. Chemistry of acyclic and pyranoid thiazole-containing C-nucleosides

The antitumor and antiviral C-nucleosides tiazofurin (19) and selenazofurin (20, Fig. 2) inhibit inosine monophosphate dehydrogenase. In order to study the structure-activity relationship novel analogues of tiazofurin have been prepared. The acyclic analogues 21 and 22 have been obtained using linear synthesis utilizing the classical Hantzsch reaction [IV].

While attempting the synthesis of pyranoid analogues 23 and 24, extensive side-reactions (rearrangement, elimination) have been encountered. When the Hantzsch reaction was performed under acid-free conditions and the resulting hydroxythiazoles 25, 26 were subjected to dehydration, new unsaturated analogues (27, 28) were formed (Fig. 3)[VI].

Moreover, it was found out that a) in these com-pounds the 3'-substituent is easily exchangeable with O-, S-, N-, C- and H-nucleophiles to give derivatives 29-36 and, b) the stereochemistry of the overall transformation is dictated by the 4'-acetoxy group via neighboring group participation (Fig. 4)[VI, VII].

A single exception was found, the cyanide ion, which gave C-1' substituted enantiomers 37 and 38 from diastereomers 27 and 28, respectively (Fig. 5). The stereochemical outcome was again governed by the 4'-acetoxy group thus providing an example of remote group participation [VIII].

The conformation of the new unsaturated compounds has been thoroughly investigated [VIII].

The antiphytoviral activity of tiazofurin was also assayed against barley stripe mosaic virus [V].
 

4. Chemistry of N-nucleosides

In an effort directed towards the site-specific delivery of antiretroviral nucleosides AZT and 3'-deoxy-3'-fluorothymidine aspirin-based prodrugs (39, 40, Fig. 6) were synthesized. The resulting 1,3-benzo-dioxin-4-one derivatives retained their activities against HIV-1 in MT-4 cells and hydrolyzed first to the corresponding 5'-O-acetyl nucleosides then to the parent nucleosides [IX].
 

The antiretoviral and adenosine deaminase inhibiting adenallenes (41, Fig. 7) have a unique allenic moiety. The challenging synthesis of an axially chiral allene from a centrally chiral alkyne prompted us to investigate the possibility of [3,3] sigmatropic rearrangement of 3-alkynyladenines. We have found in a systematic study that 3-propargyladenine (42) indeed undergoes a thermal [3,3] rearrangement to give 9-allenyladenine (43) whereas alkyl migration and isomerisation can be excluded. This was corroborated both experimentally, using N3-(4-hydroxy-2-butyne-1-yl)adenine and by semiempirical calculations (AM1) as well as intermediate analysis (RAIN) [X].

(Unfortunately, the figures are missing from this version.)
 

Publications

1. L. Kovács, M. Hesse: Synthetic analogues of naturally occuring spider toxins. Helv. Chim. Acta, 75, 1909-1924 (1992).

2. L. Kovács: Methods for the synthesis of a -keto esters. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 112, 471-496 (1993).

3. L. Kovács, P. Herczegh, G. Batta, I. Farkas: Reactions of 2-deoxy-4,5-O-isopropylidene-D-erythro- and -D-threo-pent-1-enose diethyl dithioacetal derivatives. J. Carbohydr. Chem., 9, 585-599 (1990).

4. L. Kovács, P. Herczegh, G. Batta, I. Farkas: Two acyclic analogues of 2-b -D-ribofuranosylthiazole-4-carbox-amide (tiazofurin). Heterocycles, 26, 947-960 (1987).

5. P. D. Nagy, R. Gáborjányi, L. Kovács, I. Farkas: Antiviral activity of tiazofurin against barley stripe mosaic virus. Antiviral Res., 11, 41-46 (1989).

6. L. Kovács, P. Herczegh, G. Batta, I. Farkas: Thiazole C-nucleosides III. Synthesis of pyranose analogues of tiazofurin. Tetrahedron, 47, 5539-5548 (1991).

7. L. Kovács, P. Herczegh, G. Batta, I. Farkas: Thiazole C-nucleosides IV. An entry to pent-1'--enopyranosylthi-azole derivatives. Tetrahedron, 47, 5549-5560 (1991).

8. L. Kovács: Thiazole C-nucleosides V. Remote group participation operating in the reactions of diastereo-meric 2-(2'-deoxypent-1'-enopyranosyl)thi-azoles.

Bull. Soc. Chim. Fr., 132, 1015-1019 (1995).

9. M. A. Zahran, L. Kovács, I. El Sakka, E. B. Pedersen, C. Nielsen: The potential of aspirin in prodrug synthesis: a new potential delivery system of AZT and FLT. Arch. Pharm., 329, 417-420 (1996).

10. L. Kovács, G. Kiss, P. Benke, G. Pócsfalvi: [3,3] Sigmatropic rearrangement of 3-alkynyladenines.
Acta Chem. Scand., 50, 466-468 (1996).


Vissza a tartalomjegyzékhez
Back to Contents
http://www.kfki.hu/chemonet/
http://www.ch.bme.hu/chemonet/