Magyar Tudomány, 1998. július
Tanyi János
Influenzavírusok a természetben.
Félnünk kell-e a hongkongi madárinfluenzától?

Az emberben és bizonyos állatfajokban évezredek óta elôfordulhat az influenza. A mai modern módszerek rövidesen lehetôvé teszik, hogy erre is bizonyító értékû adatokat kapjunk. Néhány száz éve azonban olyan pontos leírasok is vannak emberi esetekrôl, amelyeket mértéktartó vélemények már influenzának valószínûsítenek. A sors vagy a tudományok egyenetlen fejlôdésének fintora, hogy az elsô fennmaradt influenza-vírustörzs mégis madárból való (1927; Hollandia, csirke), majd sertésõl igazolták (1931, EgyesüIt Államok, Shope-féle törzs) és csak ezt követte az elsõ emberi influenza-vírustörzs kimutatása (1933). Igaz viszont, hogy a múlt század végi és e század elején vett és tárolt vérmintákból az emberi influenzára vonatkozóan 1890-tôl lehet elég pontos adatokat nyerni.

***

Az állati és az emberi influenzavírusok összefüggéseirôl már az 1918-as spanyolnátha késôbbi elemzése során is valószínûségek, majd bizonyosságok is felmerültek. Utóbb a madarak, elsôsorban a víziszárnyasok szerepére és a sertésfajon keresztül az ember influenzakörön belüli kapcsolatának lehetôségére is egyre több adat világított rá. A "faji barrier" átlépése azonban még sajátos körülmények között is ritka. Éppen ezért a hongkongi emberi és a csirkék közötti influenzakapcsolat meglepetésként érte a tudományt. Egy 6,5 milliós városban több hónapon belül elôfordult néhány eset elsõsorban más okból gyengült szervezetû emberekben igazolta a tudománynak azt a felfogását, hogy bár ilyen lehetôség is van, de ezek valószínûsége még a betegség kialakulására elônyös járványtani helyzetben (mint Dél-Kína) is igen kicsi. Magyarországon az influenzavírusok faji átlépésének lehetõsége még szerényebb, hiszen a járványtani helyzet (a dél-kínai elônyös makroklíma, az ember és az állatok szoros együttélése, a higiénia szerény volta) hiánya gyakorlatilag nem teszi lehetôvé a járvány kialakulását.
Ezek megvilágítására néhány általános és konkrét adatot szeretnénk közreadni.

Az inftuenzák elôfordulása és jelentôsége
Az influenzavírusok emberben és a különféle állatfajokban rendkívül elterjedt kórokozók. Számottevô közegészségügyi, állategészségügyi és gazdasági jelentôségû betegséget, az influenzát okozzák.

Az A-típusú influenzavírusok az ember egyetlen pandémiás betegségét (világjárványát) idézik elõ. Lóban és sertésben endémiás (kis területre szorítkozó), epidémiás (országrészt, országot, kontinensrészt fenyegetô) betegség lehet. Különbözõ madárfajokban endémiás vagy inapparens (klinikai tünetek nélkül zajló) fertõzés fordul elô, de vándorló madárfajok kontinensek között is terjedni képes sajátos epi- vagy pandémiát is elôidézhetnek. Kérôdzõk, húsevôk, rágcsálók, majmok fertôzöttsége is ismert, fõként emberi pandémiák kísérôiként. Hidegvérûek [tengeri emlôsök, halak) fertôzöttsége az utóbbi 2 évtizedben vált ismertté, közülük különösen a tengeri fókák betegségét tanulmányozták behatóan. Az emberben a B- és a C-típusú influenzavírusok okozta megbetegedések is gyakoriak, amely utóbbiak elôfordulása az állatvilágban vitatott ritkaság. Ezért a továbbiakban csupán az A-típusú influenzavírusokról lesz szó.

Az influenzavírusok fontosabb tulajdonságai
Az egyes fajokból kimutatható A-típusú intluenzavírusok szerkezete, összetétele (1. ábra), a szervezetben való viselkedése (terjedése, kórokozó tevékenysége) nagyon hasonló. A vírus belsejében lévô ún. belsô antigének (6 féle) a típust határozzák meg, míg a vírus felületén lévõ ún. külsô antigének (3 féle), melyek közül kettô a vírus szervezetben való terjedéséért felelôs, egyben további osztályozásra (altípusok kialakítására) nyújtanak lehetõséget. A két külsô antigén alapján jelenleg 15 haemagglutinin és 9 neuraminidáz al- vagy szerotípus ismert (1. táblázat).


1. ábra
Az influenzavírusok sematikus szerkezete
(Az egyes szegmentek által kódolt belsõ és külsõ antigének betûjeleivel)


1. táblázat
Az influenzavírusok osztályozása
A két fontos, külsô antigén alapján jelenleg 15 haemagglutinin és 9 neuraminidáz al- vagy szerotípus ismert.

Az A-típusú influenzavírusok altípusai

Haemagglutinin altípusok  Neuraminidáz altípusok
Jelenlegia Korábbi Jelenlegia Korábbib
H1 
H2
H3 
H4
H5 
H6
H7
H8 
H9
H10
H11
H12 
H13
H14 
H15
H0, H1, Hsw1 
H2
H3, Heq2, Hav7
Hav4
Hav5
Hav6
Heq1, Hav1
Hav8 
Hav9
Hav2
Hav3
Hav10
N1 
N2
N3
N4
N5
N6
N7
N8
N9
N1
N2
Nav2, Nav3
Nav4
Nav5
Nav1
Neq1
Neq2
Nav6
a: WHO Expert Committee (1980)
b: WHO Expert Committee (1971)

Az influenzavírusok azonban nagyon változékonyak is (rekombináció, mutáciô révén), amely tulajdonság a vírus terjedése, túlélése szempontjából fontos, hogy el tudják kerülni a szervezet specifikus védekezôképességét, az immunitást és fenn tudjanak maradni a természetben.

A fentieken túl az influenzavírusok alkalmazkodtak, alkalmazkodnak is bizonyos fajokhoz az évszázadok, évezredek folyamán, ami azt jelenti, hogy bizonyos altípusok egyes fajokban gyakoribbak, másokban ugyanazok nem fordulnak elô vagy ritkák. A fajok közül egyedül a madarak, közülük is a víziszárnyas madárfajok a kivételek, mert bennük szinte minden eddig ismert altípusú vírus szaporodik, fennmarad meghatározott körulmények között.

Az A-típusú influenzavírus altípusok elôfordulása a természetben
A nagyszámú influenzavírus-altípus ellenére a betegség szempontjából fontos  fajok legtöbbjében csupán néhány fordul elô. Ez minden bizonnyal a vírusnak a  fajokhoz való adaptálódásának következménye, ami bizonyára hosszú idô alatt, a vírus sok egyedben való szaporodása és változása során alakult ki. Így:
Az emberben 5 nagy pandémiás törzs 3 szerotípusban (3 H1-es variáns, H2, H3) fordul elõ.  A sertésben 3 epidémiás törzs 2 szerotípusban (2 H1-es variáns: korai, Shope-féle törzs,  spanyolnátha, illetve késõi H1-es törzsek, valamint H3) ismert.
A lóban 2 epidémiás törzs 2 szerotípusban (H3, H7) egymást követô elôfordulását és idôközönkénti ismétlõdését igazolják a vizsgálatok.
A kérôdzôkben, húsevôkben, rágcsálókban aktuális emberi törzsek, a H3-as törzsekre igen sok vizsgálat van.
A fókában H7-es törzset találtak.
Az elôbbi (emlôs-) fajokkal szemben a madárfajokban endémiás (sajátos pandémiás) törzsek mind a 15 eddig ismert szerotípusban (H1H15) gyakoriak.

Az influenzavírusok mozgása fajok között
Az emberi pandémiás törzsek az eddig vizsgált emlôs- és madárfajokat (többnyire) tünetmentesen fertôzhetik (szerológiailag áthangolják), endémiás, epidémiás törzsek elvétve. Az "emberi" törzsekkel való fertôzés következtében azonban a megbetegedések nem gyakoriak. Az állatfajok közül különösen a sertés fogékony az emberi törzsekre.

A eredetûnek feltételezett törzsek, ill. azok antigén-összetevôi megtalálhatóak más fajok (ember, madár) törzseiben. A szerológiai áthangolódás emberben az utóbbi évtizedekben újabban csak esetenként fordul elô, a múlt század végi járványokban gyakoribbnak feltételezték. [Az ember és a ló kapcsolata az utolsó évszázadban jelentôsen változott.)

A sertésben grasszáló törzsek az embert könnyen és gyakran fertôzik, pandémiát, epi-, endémiát, vagy tünetmentes fertôzést okozva, de a fertôzés szoros kontaktus esetén más emlôs- és madárfajokban is elõfordul. A sertésnek ugyanis nincs "önálló" altípusa, azok az emberéivel azonosak.

A madárfajokból izolált törzsek csak szoros kontaktus esetben fertôzik az embert, többnyire inapparens módon, elvétve kötôhártya-gyulladást okozva. Ez a kapcsolat is leginkább a sertésen keresztül és a H1, H3 törzsek esetében érvényesül. A madártörzsek emlõsfajokban ritkán jelennek meg.

Két, nagy területen (kontinenseken belül és között) mozgó faj, illetve fajcsoport van: az ember és a vándorló madárfajok.

Madárinfluenzák
Úgy tûnik, hogy a sertés mellett és nagyrészt azzal összefüggésben a madárvilág (fôleg egyes fajai) az influenzavírusok fenntartásában, változásában (talán kialakulásában) fontos szerepet játszhat. Ezért indokolt néhány gondolatot a madárinfluenzákról kiemelni.

A madárinfluenza-vírusok elôfordulása, jelentõsége
A madárinfluenza-vírusok a háziasított madárfajok mindegyikében, számtalan vadmadár- és egzotikus eredetû, befogott, kedvtelésbôl tartott madárfajban elõfordulnak. Jelentõségük az, hogy:
betegséget okoznak,
inapparensen fertôzött állatok, állatcsoportok (esetleg fajok) potenciális fertôzési veszélyt jelentenek más érzékenyebb, fogékonyabb (madár- és egyéb állat-) fajok számára,
a madárvilág a legjelentôsebb influenzavírus genetikai tárházát jelentheti, amely életmódja, élettere, kontinensek közötti vándorlása révén több influenzavírus-altípussal-variánssal egyidejûleg is fertôzôdhet és nemcsak a vírusok fennmaradásának, terjesztésének, hanem mutációjának, sôt rekombinációjának is bõséges lehetôsége van. A madárvilág fertôzésén kívül emlôsfajok (elsõsorban a sertés), sôt az ember felé is út nyílik. Fôként a vándorló víziszárnyasok Észak-Amerikában, a Nagy-tavak mentén és Ázsiában, Dél-Kínában a házi víziszárnyasok, valamint a vándorló vad víziszárnyasok tekintetében vannak adatok (zoonózis vagyis állatról emberre terjedô betegségek).

A betegséget fontosságára való tekintettel Magyarországon 1996. júliustól a nemzetközi gyakorlathoz alkalmazkodva a hazai Állategészségügyi Szabályzat a bejelentési kötelezettség alá tartozó, fontos betegségek közé sorolta.

Magyarországon is elôfordulnak madárinfluenzák. 1969 óta 5 madárfajban 8 altípusban jelentkezett 90 nagyobb járványról tudunk (2. táblázat). A betegség megelôzésére, a védekezésre nagyrészt az Állategészségügyl Szabályzatban rögzített, eredményesen alkalmazható a specifikus, elsôsorban járványvédelmi, esetleg specifikus (vakcinás) lehetõségek vannak.

2. táblázat
1969-tôl Magyarországon a Debreceni Állategészségügyi Intézetben izolált influenzavírusok
altípusok és madárfajok szerint

Állatfaj* H3 H4 H5 H6 H7 H10 H11 besorolatlan összesen
Kacsa 3 14 3 10 1 12 43
Vadkacsa 2 2
Pézsmakacs 2 2
Gyöngytyúk 2 1 8 3 14
Pulyka 16 4 6 3 29
Összesen: 3 16 6 26 12 7 15 5 90
   
*A táblázatban egy jámánymenetbõl azonos altípusú vírus által okozott betegségbôl, egy állományból csupán 1 törzset tüntettünk fel, mert a beküldések gyakoriságától, az egyedek és a feldolgozható különbözõ szervminták számától függõen egy-egy állatcsoportban zajló betegségbôl több, esetenként több tíz azonosnak látszó vírustörzset is kimutattunk. Pl.: pulykákból 16 más-más állományból és idôpontban izolált vírustörzset tüntettünk fel, jóllehet összesen 64 törzset izoláltunk.

Az állatfajok, elsôsorban a víziszárnyasok szerepe a pandémiás emberi influenzában
Az egyes állatfajok (sertés) szerepe az emberi influenza-pandémiákban már az 1918-as spanyolnáthában felmerült és azóta egyrészt retrográd szerológiai vizsgálatokban (korábbi évtizedekben vett és mélyhûtôben tároIt vérmintákból késôbb elvégzett vizsgálatok), másrészt az 1970-es évek közepén direkt közvetlen víruskimutatásban is bizonyossággá vált.

A madarak, elsôsorban a kacsák ebbõl a szempontból az utolsó negyed évszázadban kerültek az érdeklôdés homlokterébe és az ezzel kapcsolatos járványtani, mikrobiológiai, molekuláris biológiai adatok is megerôsítették a valószínúséget az influenzaláncban. Az eddigi vlzsgálatok szerint az influenzavírus eredeti természetes gazdája a víziszárnyas, fôként a kacsa, amit a gyakori tünetmentes fertôzéssel, a bélcsatornában zajló formával és az élet vízi eredetével magyaráznak.

Némi magyarázatra szorul a víziszárnyas influenzára jellemzõ bélcsatornában zajló fertôzési forma a más állatfajok és az ember légúti formáival szemben. A vírus elsôsorban a vastagbélben, fõleg a remesebél kriptáinak hengerhámsejtjeiben szaporodik, gyakorlatilag tüneteket nem okozva. A fertôzött madarakból a vírust tartalmazó béltartalommal néhány, extra esetben akár 30 napig ürülhet a vírus. A béltartalommal a vízbe ürített vírusokat azután szájon keresztül veszi fel a másik állat, a rövid szaporodási ciklusok így válnak folyamatos (végtelen) sorrá. A klórmentes 22 oC fokos vízben a kórokozó akár 4 napig is fertõzôképes marad. Egyes nagy madárpopulációjú tavak vizébôl rendszeresen kimutattak influenzavírusokat.

Mindezekbôl azt a következtetést vonják le, hogy az influenzavírusok eredeti rezervoárjai a természetben a víziszárnyasok. A kórokozó és a gazdafaj kapcsolata évmilliók alatt szelídülhetett szinte együttéléssé. Ugyanis feltételezik, hogy a ma létezõ 8500 madárfaj mintegy 100 000 milliós egyedszámából az egyik legõsibbek a vízimadarak (Ansertformes: kacsa, lúd), s azok Iétezése 105 millió évre tehetô, szemben a sísági madárfajok, pl.: a Galliformes mintegy 50 millió évével. Ez a több évmilliós jelenlét, a fajok nagy száma és sûrû populációja, a számukra elônyös körülmények között az inlfluenzavírusok fennmaradását, változási lehetôségeit, összességében rezervoárszerepét bizonyítja. Ha ezzel összehasonlítjuk az emberré válás mintegy 1-3 millió évét, a neandervölgyi ember 100 000 és a cromagnoni mindossze 40 000 évével, tatán érthetôvé válik az ember különös fogékonysága.

Az észak-amerikai Nagy-tavak vidékének vizsgálatai is a víziszárnyasok fontos szerepét bizonyítják bizonyos évszakokban, de Távol-Keleten, Ázsiában, fôként Dél-Kínában egész évben bôséges lehetôség van a vírus fennmaradására, változására. A dél-kínai vidékeken a háziasított kacsa megszámlálhatatlan mennyiségben úszkál a rizsföldeken, annak vizét "vírus-levessé" alakítva.

Ezen a vidéken azonban nemcsak a vírusrezervoár szerepel optimális mennyiségben és járványtani helyzetben, hanem az igen sûrüû emberi populáció (1000 fô/km2) szoros kontaktusban, "egy fedél alatt" él a nagyszámú házisertéssel, amit a vírus emberhez adaptálásában döntõ jelentôségünek tartanak ebben a láncreakcióban: Ezért tartják ezt a vidéket az influenza epicentrumának (3. táblázat).

3. táblázat
Avian influenzavírusokkal kapcsolatos szeropozitivitás emberben és vírusizolálás házikacsában, a feltételezett influenza-epicentrumban
Szeropozitivitás %-a emberi vérekbõl


 
HA
altípus
Pearl folyó
deltája
(n=400)(
Jiangsu
tartomány
(n=300)
Tajvan
(N=150)
Hongkong
város
(n=100)
Izolálás
százaléka
házi kacsából
H1
H2
H3 
H4
H5 
H6 
H7 
H8
H9 
H10
H11
H12 
H13
NT
NT 
47
11 

12
5
4


15 

3
19 
58
46

7
1
38

6
17
15 
2
1
NT
NT 
48 
10

13 






1
NT 
NT
45



0
2
0



2
1
1
25
29

22
1
0

12
2
1
0

Rövidítés: NT: nem vizsgálva
*A vizsgá(t szérumok száma.. Az adatok Shortridge-tõl

A sertés kétirányú utca: nemcsak a víziszárnyasok felôl, hanem azok telé is közvetít (2. ábra). Mivel gyakori a kacsákból a két vagy többszörös influenzavírus-izolálás, így a mutáció mellett a rekombinációnak is bõséges lehetôsége van.


2. ábra. Az influenzakör

E szerint az elgondolás szerint az emberi pandémiás vírusok fennmaradásában és alakulásában-alakításában az egyes állatfajoknak dóntô jelentôségük van. EIsõsorban a víziszárnyasok a hordozók és a vírus a sertésen keresztül változik az ember számára alkalmas pandémiás vírusvariánssá. Ehhez azonban az ember és az említett állatfajok tömeges és szoros együttélésére, a vírus optimális külvilági fennmaradására alkalmas járványtani helyzet kell.

Meg kell jegyezni, hogy legalább ennyire erõs tábora van a másik feltételezésnek is, amely szerint az emberi pandémiás A-típusú influenza vírustörzsek az emberben maradnak fenn, alakulásuk-változásuk önmagába visszatérô és idôközönként közel azonosan ismétlõdõ körnek képzelhetô el. Ebben a felfogásban az egyes állatfajok az emberi pandémiában nem játszanak döntõ szerepet, csupán passzív hordozói a vírusoknaknak ritkábban legfeljebb szenvedô alanyai a fertõzésnek.

4. táblázat
Az emberi "A" típusú influenzavírusok feltételezett és aktuális elôfordulása 1889 óta
Elsõ izolálások éve


 
H2N2
H3N2(N8)
HlN1
Hsw1N1
HON1
H1N1 
H2N2
H3N2
H1N1 
HswiN1
1957 
1968 
1947 
1930 
1933



1950
1930
18891901
19011918 
19071918
19181929 
19291946
19461957
19571968
 1968
1977  
1976, 1977, 1980

E felfogás szerint a pandémiát okozó vírustörzsek az emberi populációban szinte folyamatosan jelen vannak (4. tábtázat), mégpedig a járványkitöréskor nagyobb pandémiát okozva, majd 12 évvel késõbb epidémiává szelídülve. Ezek az epidémiák azonban egész évben megfigyelhetôk, mégpedig félévig a Föld egyik, félévig a másik féltekéjén, mindig a hideg évszakban fordulnak elô, menetrendszerûen vánldorolva. A fertõzési hullám az Egyenlítôt a napéjegyentôség idején, a tropikus monszun periódusában (évente kétszer) lépi át, a hideg évszakba hajló félteke felé haladva.

Ennek az állandó jelenlétnek és menetrendszerû haladásnak az alapjában a populáció egy részének látens, de perzisztens fertõzöttsége és a vírus szezonális reaktiválódása áll. E felfogás szerint az intluenzavírussal fertõzõdõ ember szinte azonnal látens, de többnyire perzisztens fertôzötté válik és önmaga nem fertôz tovább. A fertôzés késõbb a percisztensen fertôzött emberekbõl indul ki, azonos szélességi fokon, több helyen, közel egy idôben, a Nap járásával összefüggõ fizikokémiai, biokémiai (reaktiváló) hatásokra, amelyek pontos mechanizmusa nem ismeretes. Ezekre a hatásokra a peizisztensen fertõzött emberekben reaktiválódik a vírus és anélkül, hogy önmaguk megbetegednének, fertõzik környezetüket. Ez az ördögi kör idökôzönként elölröl kezdôdik és ismétlõdik. A rendszeresen elõforduló reaktiválódás azonban csak akkor lehet eredményes, csak akkor indíthat el fertõzési láncot, ha a populáció közel egésze vagy egy része részben vagy teljesen fogékony. A teljesen fogékony emberekben a fertõzés gátlástalanul megered, klinikai megbetegedést okozva. A valamilyen mértékben immunis emberben azonban a vírus kisebb-nagyobb mértékû változásra kényszerül (antigén-sodródás=antigéndrift). A populáció egyedei egy részének bizonyos immunitása, illetve a vírus változásra való nagymértékû hajlamossága eredményezi a tezmészetben megtalálható igen sok vírusvariánst.
A korábbi pandémiás törzsek is jelen vannak az emberekben vírusreziduumként, de tömegesen reaktivátódni nem tudnak a populációszintû immunitás miatt. Amikor ezzel a korábbi pandémiás törzzsel szemben populációszintû fogékonyság áll elô, akkor az adott égövön aktiválódó vírus pandémiát tud létrehozni (antigéncsuszamlás=antigénshift).

Az influenzavírusok fennmaradása
A fentiek alapján az influenzavírusok fennmaradásának a vaIószínûsége a következô.
Az endémiás és az epidémiás törzsek az adott fajokban látens, perzisztens fertôzésként (sertés, ló, emberi adatok) és/vagy folyamatos mutációkban maradnak fenn. Az ember pzndémiás törzsei vagy az emberben (vírusreziduum), vagy víziszárnyasokban rekombinációkban maradnak fenn, alakulnak újra és utóbbiak a sertésen keresztül elõnyös járványtani viszonyok között manifesztálódnak (így alakult ki az influenza-epicentrum megjelölése, amelynek lényege:
a három faj szoros együttélése,
nagy lélekszám, illetve az állatok sûrû populációja,
optimális klimatikus és földrajzi körülmények,
nagymértékû fogékonyság kialakulása).

Az elmúlt évtizedekben felhalmozott vizsgálatok, megfigyelések és az azokból levont következtetések nagyon valószínûsítik, hogy a viziszárnyasoknak az influenzakörben a legjelentôsebb szerep juthat mind köz-, mind állategészségügyi szempontból.

 

Vissza a tartalomjegyzékhez http://www.kfki.hu/chemonet/  http://www.ch.bme.hu/chemonet/