Andy Whiting, a Manchesteri Egyetem munkatársa, a Chemistry in Britain márciusi számában a kombinatorikus kémia kevésbé szokványos területeirõl írt. Cikkének fordított, kissé rövidített változatát az alábbiakban közöljük.

Ma már ritkaságszámba megy, ha a legfontosabb kémiai folyóiratokban nem találkozunk kombinatorikus kémiai cikkel. A kombinatorikus kémia bevonult az orvosi kémia eszköztárába, de más kémiai feladatok megoldásában is jelentõs szerepet játszhat.

Felvetõdhet a kérdés, hogy például a katalízis- és az anyagtudományi kutatásokban miként fejleszthetõk ki kombinatorikus programok? Ken Waugh, a Manchesteri Egyetem kémiaprofesszora húsz évvel ezelõtt azon tûnõdött, hogy a periódusos rendszer megfelelõ elemeinek összekeverésével kellene új katalizátorokat elõállítani, de a ötletet nagyon "tudománytalannak" tartotta. És nemcsak õ játszadozott hasonló gondolatokkal. Akkortájt azonban még nem tudták, hogyan oldják meg az eljárásból eredõ problémákat.

1. ábra Aranytartalmú katalizátorok aktivitása

Talán a heterogén katalizátorok kidolgozása állítja a vegyészt a legnagyobb feladat elé, mert a keletkezõ katalizátorok más fázisban vannak, mint a reaktánsok (a katalizátor általában szilárd anyag, a reaktánsok folyadékok vagy gázok). Ferdi Schueth, a Frankfurti Egyetem munkatársa szerint a kombinatorikus kémia a készítmények válogatásában segíthet a legtöbbet; a kipróbálható katalizátorok száma több nagyságrenddel is nõhet.

Nem a potenciális új katalizátorok elkészítése jelenti a fõ gondot, hanem azoknak a berendezéseknek a megépítése, amelyekben párhuzamosan több készítmény is pontosan tesztelhetõ. Schueth és munkatársai olyan eszközöket konstruáltak, amelyekben kis mennyiségû anyagokkal végezhetõk különbözõ átalakítások a heterogén katalizátorok kipróbálására. Az 1. ábra 16 aranytartalmú, heterogén katalizátorból álló könyvtár hatását mutatja szobahõmérsékletû CO-oxidáció esetén. A méréseket 16 csatornás folyamatos reaktorban végezték. A könyvtár minden adatmezõjéhez (az ábrán A–D és 1–4 jelöli) más arany–fém-oxid kombináció tartozik. A méréseket hagyományos, nagyméretû reaktorban is elvégezték, és az elõzetes kísérletek erdeményeihez hasonló adatokat kaptak.

Scheuth szívesebben használja a "párhuzamos" kifejezést a "kombinatorikus" helyett, mert ez utal arra, hogy a heterogén katalizís terén a módszer alkalmazása más típusú problémákat vet fel, mint az orvosi kémiában. A homogén (molekuláris) katalízis azonban közelebb áll az orvosi kombinatorikus kémiához.

Kevin Burgess és munkatársai 96 tagú könyvtárat állítottak össze azokból a katalizátorokból, amelyek elõsegítik a fém-karbenoidok pirrolidingyûrûbe illesztését. A 2. ábra a reakciót és a 'változókat' – a katalizátorokat (ligandumokat és fémsókat), valamint az oldószereket – mutatja. Az elõzetes kísérletek során úgy találták, hogy egy aszimmetrikus rézkatalizátor diasztereomer-keveréket hoz létre, amelybõl oxidációval 2,3:1 arányban, 64%-os kitermeléssel keletkezett a két diasztereomer termék. A katalizátor-könyvtárból kiválasztott katalizátor-rendszerekkel a diasztereomer-arányt 5,9:1-re növelték 23%-os, és 3,5:1-re 75%-os kitermeléssel.
 

2. ábra. A reakció és a 'változók'

Marc Snapper és Amir Hoveyda egy mezo-epoxid trimetil-szilil-cianidos aszimmetrikus gyûrûnyitásának Lewis-savas katalizálásához készített katalizátor-könyvtárat (3. ábra). A könyvtár tagjait szilárd fázisú párhuzamos módszerrel állították elõ: a királis ligandumokat polimer hordozóhoz kapcsolták. A különbözõ R₁, R₂ és R₃ csoportokat tartalmazó ligandumokat Ti(OⁱPr)₄ sóval reagáltatták, hogy a katalizátor a gyûrûnyitáskor in situ keletkezzék. Az enantiomer-fölösleget automatikus királis gázkromatográfiás módszerrel határozták meg. A teljes folyamatot három "könyvtár-generáció" révén optimalizálták.
 

3. ábra Polimerhez kötött szerkezet a katalizátor-könyvtár elõállításához

A Manchesteri Egyetemen ezt a módszert alkalmaztuk, hogy katalitikus, aszimmetrikus Lewis-savakat  állítsunk elõ az aza-Diels–Alder-reakcióhoz. Miután kiderült, hogy az itterbium(III)-triflát katalizálja a reakciót, hozzáláttunk, hogy Lewis-savakból, királis ligandumokból, oldószerekbõl, aszimmetrikus ligandumokból és addiítv "változókból" összeállítsuk a katalizátor-könyvtárat (4. ábra).
 

4. ábra. Az aza-Diels-Alder-rekació és a katalizátor-könyvtárhoz használt változók

Végül 144 párhuzamos reakcióból álló könyvtár jött létre, és a legmegfelelõbb vegyületeket a termék enantiomer-többletének meghatározásával választottuk ki (királis HPLC alkalmazásával). A legjobb ligandum–fém rendszernek a difenil-etilén-diamin–magnézium-jodid kombináció bizonyult.

 Az elsõ, kombinatorikus módszerrel készített és értékelt szervetlen katalizátort Craig Hill állította elõ a tetrahidro-tiofén gázfázisú, -szulfoxidot eredményezõ oxidációjához. Az eljáráshoz különbözõ volfrám-, molibdén- és vanádiumsókat használt. A katalizátor-könyvtárat a fém-oxidok, fém-foszfátok és salétromsav vizes oldatában képzõdõ vegyületekbõl állította össze. A leghatékonyabb rendszerek  [PVW₁₁O₄₀]^4–- és [a-1,4-PV₂ W₁₀O₄₀]^5–-ionokat tartalmaztak.

 Még változatosabban

Az új anyagok és katalizátorok terén szinte mindenütt követhetõ a kombinatorikus módszer. A kétkomponensû anyagok esetében a két anyaggal generált komponens-könyvtár gyors eredményre vezet. A többkomponensû rendszerek esetében a siker attól függ, hogy található-e minden komponenshez megfelelõ hordozó, amellyel az egyes komponensek összes lehetséges relatív koncentrációja elõállítható.

Henry Weinberg és munkatársai például 26 000 lumineszcens vegyületbõl álló könyvtárat hoztak létre egy 76 mm-es szilíciumlapkán. A kutatók azt is bemutatták, hogy ezeknek a könyvtáraknak a katalitikus aktivitása automatikus pásztázó tömegspektrometriával is vizsgálható. A csoport mikroméretû emulziós polimerek kombinatorikus vizsgálatát is megoldotta.

Egy új módszerrel, a tintasugaras eljárással Don Murphy és munkatársai potenciális elektronikai anyagok könyvtárainak háromfázisú rendszerét vizsgálták. A tintasugaras eljárás egyszerû és szellemes, mert a komponensek keverékei szabályozott módon permetezhetõk a megfelelõ felületre, és így a kevert komponensek minden lehetséges kombinációja elõállítható.

Analógiák

A kombinatorikus vizsgálatok alapjai sok rokon vonást mutatnak a számítási kémiával és a molekulaszimulációval. A 'diverzitás-tér' keresése megfeleltethetõ a molekula-rendszerek konformációs terében zajló energiaminimum-keresésnek. A stochasztikus algoritmusok és a párhuzamos kombinatorikus keresési módszerek között emiatt sok hasonlóság van.

Az igen bonyolult anyagi rendszerek esetében a hagyományos gondolkodás könnyen tévútra visz. Elsõ közelítésben segíthet a 'kis felbontású' keresés, amelyet a további vizsgálatra érdemes területeken követhet a 'nagyobb felbontású' módszer. Ha ez sem segít, a különbözõ 'találatokat', amelyekrõl elsõ látásra úgy tûnik, hogy semmi közük egymáshoz, 'keresztezhetik'. Ez az eljárás hasonlít a természet 'genetikai algoritmusához'.

Milyen rendszerek kívánják meg ezeket a többszintû kombinatorikus megoldásokat? A  Schlumberger cég régóta foglalkozik például a cement öszzetételének vizsgálatával. Bár a cementet már a rómaiak is felhasználták az építkezésekhez, "mûködését" még ma sem ismerik pontosan. A  Schlumbergernél olyan szakértõrendszert dolgoztak ki, amely a cement megkötéséhez szükséges, méréssel meghatározott idõ és a cement Fourier-transzformációs IR-adatai között teremt kapcsolatot. A munka azt demonstrálja, hogy a bonyolult rendszerek kvantitatív adatai és az empírikus eredmények  egy adott folyamat mechanizmusának ismerete nélkül is összekapcsolhatók. A kombinatorikus megoldást néha ostoba próba-szerencse játéknak tekintik, de azt is elismerik, hogy az elméleti kémia számos problémájának megoldásában nem segítenek a determinisztikus megoldások. A laboratóriumi szintû kémiában a kombinatorikus eljárás az igen hatékony stochasztikus algoritmusok kísérleti analogonja lehet: a kémiai lehetõségek többdimenziós terének gyors, párhuzamos felkutatása sok új, elõre nem látható felfedezéshez vezethet.

Az írás egy egynapos szimpózium (A combinatorial approach to R&D: rapid methods for discovery, testing and exploitation, Umist, 1998. szeptember 18.) alapján készült.

További cikkek

• C. Gennari et al, Liebigs Ann./Recueil, 1997, 637.
• H. Weinberg et al, Curr. Opin. Solid State Mater. Sci., 1998, 3, 104.
• K. Burgess et al, Angew. Chem. Int. Edn. Engl., 1996, 35, 220.
• M. L. Snapper et al, Angew. Chem. Int. Edn. Engl., 1996, 35, 1668.
• K. D. Janda et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 103
• A. Whiting et al, Tetrahedron Lett., in press.
• C. L. Hill et al, J. Mol. Cat. A: Chemical, 1996, 114, 103.
• P. V. Coveney et al, AI Magazine, 1996, 17, 41.