Peptidek szerepe egyes geriátriai kórképekben
Zarándi Márta
Az átlagéletkor örvendetes növekedése maga után vonja, hogy egyes betegségek (pl. magas vérnyomás, daganatos, valamint szív és érrendszeri megbetegedések, cukorbetegség, autoimmun betegségek stb.) gyakorisága növekszik, emellett típusosan idôskori kórképek is gyakran elôfordulnak (pl. prosztatahipertrofia, neurodegenerativ betegségek stb.). A sokszor magatehetetlen, idôs betegek ellátása világszerte óriási terhet jelent a családoknak és a társadalomnak. Bár az elmúlt évtizedekben a tudományos kutatások jelentôs haladást értek el néhány betegség patomechanizmusának felderítésében, számos betegség gyógyítása a mai napig megoldatlan probléma. Ezért a biomedicinális kutatások jelentôs hányada ma is új gyógyítási utak, új gyógyszerek kidolgozásával kapcsolatos.
Egyes idôskori megbetegedések kialakulásában fontos szerepet játszik bizonyos peptidek kóros mennyiségû felszaporodása a szervezetben (Pl. ß-amiloid peptid az Alzheimer kórban), más esetekben (pl. rákos megbetegedés) peptidekkel (pl. LHRH, szomatosztatin, bradikinin, neuropeptid Y stb.) vagy peptid származékokkal gátolható a betegség progressziója. Elôadásomban ennek a két, idôs korban gyakori betegségnek – a rák és az Alzheimer kór – a gyógyításával kapcsolatos új lehetôségekrôl ill. az ezzel kapcsolatos kutatásainkról számolok be.
Ismert, hogy a sejtek szaporodását elsôsorban növekedési faktorok (citokinek) vezérlik, amelyek hiányában a sejtproliferáció leáll. A növekedési faktorok egy részének termelését egy, a hipofizisben termelôdô peptidhormon, a növekedési hormon (GH) szabályozza. Kézenfekvônek tûnt a GH termelés blokkolása növekedési hormont felszabadító hormon (GH-RH) antagonistákkal, amelyek korábbi feltételezések szerint az inzulin-szerû növekedési faktorokon (IGF-I és IGF-II) keresztül fejtik ki hatásukat. A GH-RH antagonisták jelentôségét növeli az a tény, hogy a szomatosztatin analógok nem elég hatásosak és egyes tumorok nem rendelkeznek szomatosztatin receptorral. Mivel az irodalomból ismert GH-RH antagonista csak kismértékben gátolja a GH felszabadulást, új peptideket terveztünk és állítottunk elô. Közülük több igen hatásosnak és elhúzódó hatásúnak bizonyult mind in vitro, mind in vivo kísérletekben. Ezekkel a nagyhatású antagonistákkal elôször sikerült igazolnunk, hogy GH-RH antagonistákkal gátolható több humán eredetû rákos sejt proliferációja (pl. osteosarcoma, prosztata rák, emlôtumor, vastagbél rák stb.) in vitro, valamint T-sejt hiányos egerekbe ültetett humán eredetû daganatokon in vivo is gátolható a tumorok növekedése. Ezek az eredmények új terápiás lehetôséget jelenthetnek egyes rák betegségek gyógyításában.
A mai elfogadott nézet szerint az Alzheimer-kór kialakulásában döntô szerepe van egy különleges membránfehérjének, az amiloid prekurzor proteinnek (APP). Az APP-bôl enzimes hasítással képzôdô 39-43 aminosavból álló ß-amiloid peptidek (ßA) neurotoxikus hatása ma már bizonyított, de a pontos patomechanizmus még ma sem ismert teljesen és nincs hatásos gyógyszere sem a betegségnek. Az viszont ismert, hogy a beteg emberek központi idegrendszerében számos patológiai és biokémiai elváltozás található, ú.n. amiloid plakkok jelennek meg, ezeknek a közepén 39-43 aminosavból álló ß-amiloid peptidek (ßA) aggregátuma található.
A ßA neurotoxicitásának megakadályozására kipróbált számos lehetôség (pl. antioxidánsok, Ca2+-csatorna blokkolók, inhibitorok, aggregációt gátló ú. n. „beta sheet breaker” peptidek (BSB), antagonista vegyületek alkalmazása stb.) közül a BSB peptidek és ú.n. funkcionális antagonisták tervezését, elôállítását és szerkezet-hatás összefüggéseit ismertetem.
A ßA különbözô szekvenciáit (30-34 és 38-42) alapul véve egy sorozat olyan rövid peptidet szintetizáltunk, amelyek BSB hatásúak. Ezek közül több peptid az irodalomban ismertetett peptideknél nagyobb mértékben gátolta a ßA aggregációját.
Korábbi kutatómunkánk során a ßA aktív centrumának tartott szekvenciából (ßA[25-35]) kiindulva elôállítottunk egy olyan kis molekulájú peptidet, amely a ßA neurotoxikus hatásait mind in vitro, mind in vivo kísérletekben kivédte. Mivel nem ismerjük még a ßA specifikus receptorát, funkcionális antagonistának neveztük el ezt a vegyületet. Ennek a vezérvegyületnek a szerkezetébôl kiindulva terveztünk és elôállítottunk egy sorozat új peptidet. Közöttük több peptid a vezérvegyületnél hatásosabbnak bizonyult. Ezek a peptidek alapját képezhetik olyan új gyógyszerek kifejlesztésének, amelyek a már kialakult Alzheimer-kór tüneteinek progresszióját megállíthatják. Elôállítottuk a vezérvegyület különbözô lánchosszúságú, elágazó és nem elágazó láncú, valamint aromás karbonsavakkal acilezett származékait is és ezek neuroprotektív hatásait is megvizsgáltuk.
Bruckner-termi elõadások
Kémiai Osztály