3-Alkiloxindolok elõállítása
Volk Balázs
(EGIS Gyógyszergyár Rt., Kémiai Kutatási Fõosztály)
Az oxindolvázas vegyületek fontos szerepet játszanak
a gyógyszerkémiában. A piacon lévõ gyógyszereken
(ropinirole, ziprasidone) kívül e család számos
képviselõje van jelenleg is humán fázis II
vagy fázis III fejlesztési stádiumban különbözõ
hatásterületeken.
A 3-alkiloxindolok (3) elõállítása
évtizedek óta kutatás tárgya, ám egylépéses,
jó hozamú szintézisük nem volt ismeretes az irodalomban.
Nemrégiben új eljárást közöltünk,
amely az oxindol (2, X=H) Raney-nikkel jelenlétében,
autoklávban, alkoholokkal végzett C-alkilezésén
alapul.1
A módszert továbbfejlesztettük: izatint (1, X=H) használva kiindulási anyagként a számos elemi lépést tartalmazó reakciósort egy-edényes eljárással oldottuk meg, Raney-nikkel jelenlétében, hidrogénatmoszférában.2 Az alkilezési reakciót kiterjesztettük aromás gyûrûn szubsztituált izatinokra (1), továbbá – alkoholok helyett diolokat használva – kidolgoztuk a 3-(w-hidroxialkil)oxindolok (4) elsõ egylépéses szintézisútját. Ezek az w-hidroxialkil származékok terminális hidroxilcsoportjuk révén könnyen tovább funkcionalizálhatók, így értékes szerves- és gyógyszerkémiai intermedierek. A reakció alaposabb tanulmányozása során egyéb érdekes megfigyeléseket is tettünk,3 továbbá fényt derítettünk egy váratlan reakcióra, az alkoholokból erélyes körülmények között keletkezõ formaldehid által kiváltott regioszelektív 7-metilezésre. Ezen túlmenõen a laboratóriumunkban elõállított számos vegyület NMR adatainak felhasználásával modellt dolgoztunk ki, melynek alapján az oxindolok szubsztituenseinek a váz szénatomok 13C-NMR kémiai eltolódására kifejtett hatása becsülhetõ.4
[1] B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig, Synthesis, 2002, 595.
[2] B. Volk, Gy. Simig, Eur. J. Org. Chem., 2003, 3991.
[3] M. Porcs-Makkay, B. Volk, R. Kapiller-Dezs?fi, T. Mezei, Gy. Simig,
Monatsh. Chem. (Chem. Monthly), 2004, 135, 697.
[4] R. Kapiller-Dezs?fi, B. Volk, New J. Chem., 2004, 28, 1214.
Bruckner-termi elõadások
Kémiai Osztály