Perifériás támadáspontú izomrelaxánsok szintézise

Tuba Zoltán,  Mahó Sándor, Gálik György, Horváth Judit



A harántcsíkolt izomzat tónusának csökkentése az anesztézia fontos feladata, anélkül sok mûtét el sem képzelhetô, a legtöbb megnehezül. A legerôsebb jól szabályozható izomellazulást, a perifériás támadáspontú izomrelaxánsokkal érhetjük el. Hatástani szempontból ezen vegyületek ismerete régi keletû. Az izomrelaxánsok legrégibb tagja a kuráre a XVI. sz. eleje óta ismert volt Európában. Az elsô tiszta kuráre alkaloidot, a d-tubokurarint 1935-ben állították elô, melyet 1942 óta alkalmazták a klinikumban. A relaxánsok történetében a további jelentôs szerek és dátumok: gallamin  (1947), dekametónium (1949), alkurónium (1959), stb. Az izomrelaxánsok kutatásában a további elôrelépést, a szteránvázra épített kvaterner nitrogén-centrumot tartalmazó származékok elôállítása jelentett.

Kutatócsoportunk a 70-es évek elején kapcsolódott be a perifériás támadáspontú izomrelaxánsok kutatásába, egyrészt a mazipredon származékokkal kapcsolatos szerkezet-hatás vizsgálatakor, másrészt a szakirodalomban leírtak ismeretében. Mintegy félszáz különbözô mono-, bisz- és triszkvaterner csoportot tartalmazó vegyületet állítottunk elô, amelyek közül számos jelentôs neuromuszkuláris blokkoló hatással rendelkezik. A sorozat egyik tagja a 4,4'-[3a,17b-diacetoxi-5a-androsztán-2b,16b-diil]-bisz[1,1-dimetil-piperazínium]-dibromid (pipekurónium-bromid, ARDUÁNâ) klinikai alkalmazásra került, mint közepesen hosszú hatástartamú nem depolarizáló hatásmechanizmusú izomrelaxáns, az általános sebészetben, a szívsebészet nyitott és zárt mûtéteinél, agysebészetben, idegsebészetben, stb. A sorozat egy másik tagja az SZ-1677 kódjelû vegyület (1-[17b-acetoxi-2b-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]-dec-8-il]-3a-hidroxi-5a-androsztán-16b-il]-1-(2-propenil)-pirrolidínium-bromid) mint rövid hatástartamú izomrelaxáns klinikai vizsgálatra jelölt.

Beszámolónkban bemutatjuk azokat a szerkezet-hatás összefüggés vizsgálatokat, amelyek alapján a fenti vegyületek kiválasztásra kerültek. Részletesen foglalkozunk a különbözô mono-, bisz- és triszkvaternerek szintézisével, mind az amino- mind pedig az aza-androsztán sorban.

Ismertetjük, a klinikai bevezetéshez szükséges feltételeket, így a metabolitok, szennyezô termékek szintézisét, szerkezet bizonyítását.


Bruckner-termi elõadások
Kémiai Osztály