Új opioid receptor ligandumok tervezése, szintézise és radioaktív jelölése

Új opioid receptor ligandumok tervezése, szintézise és radioaktív jelölése
Tóth Géza

A heterogén opioid receptor (m-, d-, k- és ORL₁-receptorok) vizsgálatához mindmáig nagyon fontosak a szelektív opioid ligandumok. Ezért mind a három opioid és nociceptin receptor számos ligandumát állítottuk elõ és használtuk azokat az opioid receptor rendszer vizsgálatánál.
m-, d- és k-endogén opioid peptidekbõl kiindulva mindhárom esetben tervezési elvként a konformációs gátlást használtuk. A peptidek háromdimenziós szerkezetét az alapvetõ peptidlánc szerkezet és az oldallánc konformációja határozza meg, amely a biológiailag aktív szerkezetet is alapvetõen befolyásolja.Több konformációsan térgátolt nem természetes aminosavat állítottunk elõ (bMe-aminosavak, tetrahidroizokinolin-karbonavak, aminotetralin-karbonsavak, aliciklusos b-aminosavak). Ezeket a nem természetes aminosavakat specifikus m-, d- és k-opioid peptidekbe építettük be (enkefalinok, deltorfinok, TIPP-analógok, endomorfinok, nociceptin származékok). Az új analógok közül több az eredeti peptidhez viszonyítva nagyobb affinitással és szelektivitással rendelkezik. Az aliciklusos b-aminosavat tartalmazó endomorfinok nagyon stabil peptidek proteolitikus enzimekkel szemben. Az új analógjaink közül agonista és antagonista is megtalálható.
A tolerancia és fizikai függõség kialakulása az opioidok krónikus adagolásakor limitálja azok használatát a fájdalomcsillapításban. A tolerancia csökkentését magonista/d antagonista tulajdonságú peptidek használatával segíthetjük, ezért új TIPP (Tyr-Tic-Phe-Phe-OH) és endomorfin analógokat állítottunk elõ.Mindhárom opioid és a nociceptin receptorokhoz szelektíven kötõdõ új, radioaktív jelzett ligandumokat állítottunk elõ. A deltorfin származékok közül a [³H] -Ile^5,6-deltorfin-2 vált a leghasználhatóbb kutatási eszközzé a d-opioid receptorhoz való kötõdések mérésénél. A d-antagonisták közül a [³H] -naltrindolt és a [³H]-TIPP több származékát is elõállítottuk. Az endomorfin izotopomereket, ahol a tríciumot Tyr-be, Pro-ba és Phe-be építettük be, radioreceptor tesztekben és az endomorfinok bomlástérképének meghatározásához használtuk fel. Tríciált nociceptin amidot (Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Arg-Asn-Gln-NH₂), és annak rövidebb analógját (nociceptin(1-13)-NH₂), valamint egy tríciált nociceptin antagonistát (Nphe¹Arg¹⁴, Lys¹⁵-nociceptin-NH₂) is elõállítottunk. Ez utóbbi azért is jelentõs, mert ez az elsõ radioaktív nociceptin antagonista.Ezek a vegyületek fontos kutatási eszközök az opioid rendszer vizsgálatánál, módszereink pedig általános érdeklõdésre tarthatnak számot más vegyületek jelölésénél is.

Bruckner-termi elõadások
Kémiai Osztály