Peptid-hordozó biokonjugátumok szintézise
Mezô Gábor
Munkánk során két olyan területtel foglalkoztunk, ahol hordozó molekulák kedvezôen befolyásolhatják peptid típusú vagy más szerves molekulák terápiás hatását. Az egyik kutatás szintetikus antigének elôállítására irányult, a másik a tumorterápia területét vette célba.
A vírusok és más kórokozók által kiváltott fertôzések elleni védekezésben alapvetôen fontosak burokfehérjéjjükben található kisebb peptid vagy glikopeptid egységek. Ám ezek környezetükbôl kiragadva önmagukban sokszor nem eléggé immunogének, így terápiában vagy diagnosztikában ezen oligopeptidek nem használhatók hatékonyan. Különbözô makromolekulákhoz történô kapcsolással, vagy az epitópot halmozottan tartalmazó biokonjugátumok segítségével antigenitásuk fokozható.
A tumorterápiában alkalmazott szerek esetén nagy probléma a szelektivitás hiánya, illetve a szervezetbôl történô gyors kiürülés. Azonban ezeket a vegyületeket hordozó molekulához kapcsolva, mindkét probléma kedvezô irányba változtatható.
Számos hordozó molekula került kipróbálásra mindkét területen. Ezek lehetnek természetes vegyületek (BSA, KLH stb.) illetve szintetikus molekulák. A természetes vegyületek alkalmas hordozók, mert növelik a kapcsolt epitóp immunogenitását, de jelentôs hordozóspecifikus ellenanyagválasz kialakulása miatt, alkalmazásuk a humán terápiában nem ajánlott. A szintetikus vegyületek között találunk biodegradábilis illetve a szervezetben in vivo nem lebomló vegyületeket.
Más megközelítés alapján a szintetikus hordozókat polimerizációval elôállított (elágazó láncú polipeptidek, N-vinil-pirolidon—maleinsav kopolimer) és diszkrét molekulákra oszthatjuk. Az elôbbi csoporttal kapcsolatban problémaként felmerül a megfelelô jellemezhetôség illetve a reprodukálhatóság hiánya, ami a gyógyászatba kerülésük komoly gátja. A kémiailag jól jellemezhetô molekulák közül a legelterjedtebbek a lizin dendrimerek és a lizin tartalmú szekvenciális oligopeptidek. Néhány hordozó esetében a konformációs tulajdonságok megtervezésével igyekeznek a biokonjugátum hatását növelni, ugyanakkor a hordozók önálló biológiai hatását kevés kivételtôl (pl. polituftsin) eltekintve nem használják ki.
Az MTA-ELTE Peptidkémiai Kutatócsoportban már hagyománya van a hordozótervezésnek és szintézisnek. Legújabban olyan jól jellemezhetô, biodegradábilis hordozók elôállításával foglalkozunk, amelyek remélhetôleg biológiai aktivitásuk folytán is növelhetik a terápiás hatékonyságot. A hordozónak választott szekvenciális oligomer a természetes eredetû, immunstimuláló hatású tuftsin molekulán (Thr-Lys-Pro-Arg; human, Thr-Lys-Pro-Lys; kutya) alapuló oligopeptid: H-[Thr-Lys-Pro-Lys-Gly]n-NH2. A lépésenkénti, szilárdfázisú peptidszintézissel elôállított, különbözô hosszúságú oligomerek biológiai vizsgálata azt mutatta, hogy a vegyületek nem toxikusak, nem immunogének, ellenben jelentôs immunstimuláló hatással rendelkeznek, és enyhén kemotaktikus aktivitásuak.
Az oligo-tuftsin molekulákat hordozóként történô alkalmazásuk során Herpes simplex vírus D glikoproteinjébôl származó epitóp peptidekkel konjugáltuk. Az oligo-tuftsin minden második lizin egységének oldalláncát szelektíven klóracetileztük, majd ehhez kapcsoltuk a ciszteint tartalmazó epitópot tioéterkötés kialakításával. A konjugátumok ellenanyagfelismerô hatását összehasonlítottuk más hordozót, de azonos epitópot tartalmazó biokonjugátumokkal.
Antitumor hatású GnRH peptidek konjugálását is megvalósítottuk az oligo-tuftsin hordozóhoz. Vizsgálni kívánjuk, hogy más hordozóhoz kapcsolt GnRH peptidek esetén tapasztalt sejtproliferáció gátlás fokozódása a konjugálatlan peptidhez képest, ebben az esetben is megfigyelhetô-e.
Bruckner-termi elõadások
Kémiai Osztály