Kardos Julianna
(Neurokémiai Osztály, Biomolekuláris Kémiai Intézet, Kémiai Kutatóközpont, MTA)Membránfehérje-ligandum komplexek szerkezete: paradigmaváltás a gyógyszer-tervezésben*
A nagy áteresztõképességû (HTS) módszerek széleskörû alkalmazásával párhuzamosan kezd általánossá válni az a nézet, hogy kizárólagos használatuk veszélyeztetheti a gyógyszerfejlesztõk flexibilitását és versenyképességét, amennyiben gyengíti azon képességüket, hogy originális és innovatív gyógyszereket hozzanak létre. Ezért, a HTS módszerekkel versenyezve újabb lendületet vett a racionális gyógyszertervezés.
A racionális gyógyszertervezés egyik lehetséges megközelítési módja, a gyógyszerjelölt molekulák kvantitatív szerkezet-hatás összefüggéseinek megállapításán, összehasonlító molekulatér analízisén alapuló QSAR/CoMFA farmakofór modell. A további szintetikus erõfeszítéseket megalapozó QSAR/CoMFA farmakofór modellek sikeresen alkalmazhatóak gyógyszerjelöltek receptor és enzim altípusokkal szemben mutatkozó specificitásának elõrejelzésére [1]. A másik lehetséges megközelítési mód, a validált célmolekula 3D szerkezetének ismeretén, illetve új célmolekulák felismerésén és 3D szerkezetének meghatározásán alapul. Mintegy 50 - az idegi jelátvitelben kulcsfontosságú – receptor, ioncsatorna és enzim szabad, valamint specifikus ligandumával kölcsönható szerkezete vált ismertté a közelmúltban (Brookhaven Data Bank). Így lehetõség nyílik arra, hogy megismerhessük- a ligandum-célmolekula kölcsönhatás eredményeképpen kialakult,- a ligandum biológiai hatásáért felelõs bioaktív konformációját, a kisérleti 3D farmakofórt. A patomechanizmusban szerepet játszó célfehérje altípus kiválasztásával, a kötõzseb meghatározásával és 3D farmakofór analóg vegyületek keresésével, a szintézisre vagy funkcionális vizsgálatokra kijelölhetõ új molekulák köre gyorsan és jelentõsen leszûkíthetõ [2-6]. Ezen túlmenõen, a globális konformációváltozáso-kat tükrözõ lokális szerkezeti változások felismerésével új - a célmolekulákhoz kötõdõ – vegyületek várható biológiai hatása molekulamechanikai számításokkal is tervezhetõ [7].1. Podlogar B. L., Ferguson D. M. QSAR and CoMFA: A perspective on the practical application to drug discovery. Drug Des. Disc., 17, 4-12 (2000).
2. Nyitrai G., Kékesi K. A., Emri Zs., Szárics É., Juhász G., Kardos J. GABAb receptor antagonist CGP-36742 enhances somatostatin release in the rat hippocampus in vivo and in vitro. Eur. J. Pharmacol., 478, 111-119 (2003)
3. Barabás P., Riedl Zs., Kardos J. Sildenafil, N-desmethyl-sildenafil and zaprinast enhance photoreceptor response in the isolated rat retina. Neurochem. Int., 43, 591-595 (2003)
4. Barabás P., Antal K., Kardos J. Light-adaptation attenuates the effect of phosphodiesterase blokade by Zaprinast in the isolated rat retina. Neurosci. Lett., 357, 195-198 (2004)
5. Simon Á., Czajlik A., Perczel A., Kéri Gy., Nyikos L., Emri Zs., Kardos J. Binding crevice for TT-232 in a homology model of type 1 somatostatin receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun., 316, 1059-1064 (2004)
6. Héja L., Kovács I., Szárics É., Incze M., Temesváriné-Major E., Dörnyei G., Peredy-Kajtár M., Gács-Baitz E., Szántay Cs., Kardos J. Novel secoergoline derivatives inhibit both GABA and glutamate uptake in rat brain homogenates: synthesis, in vitro pharmacology and modeling. J. Med. Chem., proof July 20 (2004)
7. Nyikos L., Simon Á., Barabás P., Kardos J. Ligand-specific conformations of an ionotropic glutamate receptor. Protein Engineering 15, 717-720 (2002)*A munkát az 1/047/2001 NKFP "MediChem" valamint a QLK2-CT-2002-90436 "Center of Excellence on Biomolecular Chemistry" projektek támogatták.
Bruckner-termi elõadások
Kémiai Osztály