Gyógyszerfejlesztés: A kémiai kihívás
Hermecz István
Az elôadás a gyógyszerkutatás és gyógyszerfejlesztés legkritikusabb szakaszát, a gyógyszerjelölt méretnövelésére alkalmas szintézis megvalósításának kulcselemeit tekinti át. Igény, hogy az alkalmazott eljárás környezetbarát és biztonságos legyen, lehetôleg atoxikus, vagy kevésbé toxikus intermediereken keresztül valósuljon meg. Napjainkban a gyógyszerkutatás felfedezô szakaszában a gyógyszerhatást meghatározó több tulajdonságot (például hatékony, szelektív, enzimatikusan és kémiailag minél stabilisabb, kevésbé toxikus, mellékhatás mentes stb.) legelônyösebben egyesítô molekula meghatározása a cél. Ennek során ritkán szintetizálnak néhány grammot meghaladó mennyiséget a gyógyszerjelöltbôl. Az elôállításra alkalmazott út gyakran „egzotikus” kiindulási anyagokat, reagenseket és reakció körülményeket tartalmaz. A gyógyszerjelölt mind gyakrabban királis, optikailag aktív származék. A hatékony enantiomert ritkán állítják elô enantiomer- vagy diasztereoszelektív reakciókban. Az enantiomerek elválasztását szívesen végzik az igen költséges királis töltetetetû preparatív HPLC készülék alkalmazásával.
Az eljárás kémikusnak igen rövid idôhatárokon belül kell megtalálni a „legalább korlátozottan” méretnövelésre alkalmas, elônyösen konvergens, gyakran akár 15-20 kémiai lépésbôl álló szintézis ut(ak)at. A szintézis lépések optimalizálásával párhuzamosan 100 grammos mennyiségû gyógyszerjelölt kerül elôállításra, amely lehetôvé teszi a legkedvezôbb stabilitással és vízoldékonysággal rendelkezô hatóanyag kiválasztását, a polimorfia vizsgálatának elvégzését. A kilogrammos szintézis megvalósítása elôtt a kémiai reakciók kockázatelemzése során kellô ismereteket kell gyûjteni az egyes reakciók megvalósításának veszélyességérôl, vajon szembe kell-e nézni a méretnövelésnél exoterm, netán látens indukciós periódussal rendelkezô reakciókkal. Ilyen típusú reakciók elkerülésére nemegyszer alternatív megoldásokat kell kidolgozni. Üzemi méretnövelés elôtt elônyös tisztában lenni az intermedierek várható toxicitásával, bôr és nyálkahártya-izgató hatásaival. A méretnövelés során a GMP szigorú elôírásait és szabályait kell betartani. A megvalósítást minden részletre kiterjedô és azt részletesen leíró, több száz oldalas dokumentációban kell rögzíteni. Az eljárás utolsó lépését, a hatóanyag szûrését, szárítását folytonosan szûrt levegôvel ellátott „tiszta térben” valósítják meg. A fenti kémia kihívással az eljárás kémikusok nem tudnak megbirkózni az analitikus kollégák hatékony támogatása, azok innovatív közremûködése nélkül.
A fejlesztési tevékenység során, a toxikológiai, gyógyszerformázási, továbbá farmakológiai és klinikai vizsgálatokra történô hatóanyag 10 kg-os léptékû elôállításánál a fejlesztésben résztvevô kémikusoknak és analitikusoknak a megoldandó feladatokra való koncentrálás mellett szembe kell nézni a management állandó kitûntetett figyelmével, amellyel a fejlesztésre kiválasztott ígéretes gyógyszerjelölt útját kíséri. Ennek során érzékelhetô elvárás a kitûzött határidôk rövidítése. A sikeres és eredményes feladat megoldása után a kémikusok és analitikusok jutalma, hogy másnap egy még ígéretesebb „blockbluster” fejlesztését kezdhetik el, a korábbi fejlesztések során megszerzett új ismeretekkel felvértezve az elôzôknél még rövidebb idô alatt.
Bruckner-termi elõadások
Kémiai Osztály